剪不断，理还乱

心力衰竭和甲状腺功能的关系，尤其低T3综合征（LT3S）目前仍未被大家很好地理解。

心力衰竭，一种“不安综合征”，是大多数心脏疾病最后共同的转归。最初仅表现为单器官病变，随着病情的进展，演变成一种全身性疾病。在心力衰竭的最初阶段，心排血量的减少、心房压力的增加和（或）循环血容量的不足，机体通过激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS）和交感神经系统（SNS）进行代偿，导致外周血管收缩，调整保持水钠以维持血容量和主要器官、组织血压的稳定。这些改变基于两种模式，即所谓的血流－动力模式和心－肾模式，过去一直用这两种模式描述疾病的病理生理过程，为正性肌力药、扩张血管药及利尿药等药物作为心力衰竭的治疗策略提供了其合理性。虽然这些治疗能降低心力衰竭的症状和指标，但是对于防止疾病进展及改善预后作用很小。最近提出的神经内分泌模式能更恰当地解释心力衰竭时全身系统的参与，因为它支持在激素、免疫和促进炎症系统之间存在复杂的关系，如RAS、SNS、利钠肽、神经肽、血管加压素、细胞因子和内皮素等。最初作为代偿机制中的神经内分泌激活，最终会引起毒性效应，包括钙超载、心肌细胞凋亡、心肌纤维化和心脏重构，导致相关器官功能进行性恶化。

目前心力衰竭的治疗能够调整由疾病所引发的各种病理生理过程，通常需要多种药物包括β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、血管紧张素受体拮抗药（ARB）、醛固酮拮抗药、利尿药和较小量的洋地黄。值得注意的是，尽管最大量的药物治疗，心力衰竭在西方国家仍然是高发病率、高病死率和高住院率的主要原因之一。欧洲的前瞻性Rotterdam研究显示，55岁的成年人，30%将在接下来的时间里会发生心力衰竭，而一旦确诊后，5年生存率仅35%，说明了心力衰竭的流行病学的严重性和医疗系统的任重道远；同时提示，目前医学对于心力衰竭疾病进展的整体解释仍存在缺陷。

本文借助一些假设，将兴趣放在心力衰竭时甲状腺素的作用上，如①不管是甲状腺功能亢进症，还是甲状腺功能减退症均伴随着心排血量、心肌收缩力、血管阻力和血压的相应变化，这些能够通过甲状腺素作用于心脏和心血管系统的细胞机制得到很好地解释。②随着甲状腺功能的修复，即便一些轻微甲状腺素异常的病人，经常都能逆转异常的心血管血流动力学。③亚临床甲状腺功能低下和亚临床甲状腺功能亢进，以表面上缺乏典型的临床体征和症状为特征的一组甲状腺疾病，与心脏病患者心血管病死率风险的增加相关，提示甲状腺功能的正常修复可能会带来益处。④13%～30%的充血性心力衰竭患者生物学上出现血浆中活性血浆T3下降，被认为是低T3综合征。⑤通过纽约（NYAH）心功能分级评估发现，在左心室功能衰竭的很早期则已经有明显的甲状腺代谢改变，血浆T3的下降与心脏疾病的严重程度和症状成正比。

一、甲状腺激素作用的细胞机制

甲状腺腺体合成和分泌甲状腺素几乎全部是T4，而具有生物活性的T3，大部分（＞80%）是在Ⅰ型（D1）和Ⅱ型（D2）-5′脱碘酶作用下，外周T4经过脱碘后获取。几乎所有循环和组织内甲状腺素的含量都是D1和D2脱碘酶通路的结果。脱碘酶的另外一种类型叫Ⅲ型（D3）脱碘酶，从激素分子的酪1环5－的位置（或相当于3-）将碘去除，因此它是一种必需的非活性酶。一般情况下，因为肌细胞内没有明显的脱碘活动，所以心脏主要依赖血浆中的T3，并且似乎只有T3才能转运入肌细胞，而不是T4。尽管如此，仍有少量的脱碘活动在心房和心室内发生，并在病理环境下被限制。Sabatino等在一项对人类正常组织和病理组织中碘化甲腺氨酸5′单脱氨酶活性表达的体外研究中，观察到右心房存在一些基础的轻微D1活性，在缺血的情况下，则进一步减少。Wassen等证实实验动物的左右心室都存在低水平的D3活性，并在诱导的心力衰竭时活性增加。最近，Simonides等发现在各种细胞包括神经细胞、肝细胞，甚至心肌细胞，低氧可以通过一种低氧诱导因子依赖途径诱导D3基因DIO3的表达。尤其在右心室肥厚导致的心力衰竭大鼠模型上发现，缺氧可特定地诱导肥厚的右心室心肌上D3蛋白表达，恰好与局部T3及其依赖的转录活性减低有关。所有这些观察提出了一个假设：脱碘酶活性可能是控制心脏上有用的具有生物学效应的T3的关键，因而引起心力衰竭时局部的甲状腺功能减退状态。

T3的细胞功能受非细胞核途径、基因途径和细胞核途径介导。初期甲状腺的非基因作用迅速，并定位于血浆细胞膜、细胞质和各种组织包括心肌细胞的细胞器水平，调节细胞代谢活性如糖和氨基酸的转运、血浆细胞膜水平的离子流、以及线粒体的基因表达和功能，甚至调整细胞内第二信使的产生、钙依赖的细胞周期AMP或蛋白激酶信号激酶的诱导。T3通过与甲状腺激素核受体（TRs）结合，发挥其细胞核作用。这些受体蛋白通过与甲状腺激素反应成分（TREs）结合诱导转录，甲状腺素反应成分是一些位于正向调控基因的启动子区域的特殊DNA序列。甲状腺素核受体（TRs）不管有无配体存在，均与甲状腺素反应成分（TREs）结合。TRs同TREs结合就像同源二聚体，更一般地说，如同异源二聚体与类视色素X受体的1／3同型物。所有TRs都是两种主要基因α和β产物的组合变异体。TRα1，TRα2和TRβ1广泛表达；TRβ2主要出现在脑垂体细胞核和代表心脏上小部分的T3结合的甲状腺素核受体，TRβ3代表更少的变异体。TRα2在DNA上与TREs结合，而不与T3结合，作为主要的负性剂发挥作用，抑制TRα1的转录和产生一种类似甲状腺功能减退的效应，同时积极地调整甲状腺素信号。在一个包含TRE的靶基因上，甲状腺素的绑定如同抑制和激活状态的开关阀。虽然依靠这个模型能很好地解释甲状腺素能正性调节基因表达，但是甲状腺素也下调许多基因，而负性调节的机制目前尚不清楚。值得一提的是，甲状腺素的非基因和基因活动可能有相互作用，因为TR同样可以通过涉及激活信号转导通路，引起激酶级联激活，从而最终影响核转录因子功能的非典型途径发挥作用。

二、甲状腺激素和心血管系统

甲状腺腺体与心血管系统之间存在紧密关系，甲状腺疾病各个时期所出现可被预测的心血管功能情况，证实了两者的密切关系。甲状腺素在心肌细胞上的作用与心脏功能密切相关，它通过调节一些酶的关键结构基因和控制基因的表达，以及功能性、结构性蛋白的表达，如肌球蛋白重链（MHC）α和β、肌浆网钙-ATP酶（SERCA2）及其抑制药受磷蛋白、电压门控钾通道、β1受体鸟苷酸调节蛋白、腺苷酸环化酶、钠－钾ATP酶和钠－钙交换器等。所有这些活动的网络效应是甲状腺素直接和间接的影响心脏收缩和舒张功能。SERCA2的激活介导左心室松弛的增加，它减少细胞质中的钙浓度，从收缩期的高水平到舒张期的低水平，以及减少抑制剂受磷蛋白，受磷蛋白通过减少对钙离子酶的亲和力抑制SERCA。甲状腺素通过增加α－MHC含量发挥直接的收缩效应，α-MHC具有高度的收缩性，并且减少β-MHC表达，而β－MHC对力量的维持有更好的能效和更经济。实验模型发现甲状腺素同样活跃在脉管系统，原代培养的血管内皮细胞，暴露于T3会引起血管舒张，通过测量细胞的cGMP含量和亚硝酸盐的释放，发现这种舒张与氧化亚氮的产生无关。这些观察提示T3直接作用于脉管系统，一定程度上是内皮细胞独立的而非基因的活动。相反地，Colantuoni等在一个仓鼠颊囊微循环的体内模型中，发现在给予T3治疗的数分钟内，可引起剂量依赖性的小动脉舒张，这种情况可以被氧化亚氮合酶抑制药废除，提示T3诱导的舒张与氧化亚氮合酶活性相关。同样的仓鼠颊囊微循环模型，给予血管平滑肌T4，最初血管的扩张是延迟的，而需要5′－脱碘酶活化后，局部转换成T3。有趣的是，T4的效应被非选择性脱碘酶抑制药碘番酸（IPA）废除，而选择性D1拮抗药6－丙基-2-硫脲嘧啶（PTU）并没有干扰T4介导的血管扩张，所以证实血管平滑肌细胞上存在D2的假说，和Mizuma等之前在培养的人类血管平滑肌细胞观察到的结果一样。而且，甲状腺素可能也同样存在一些基因作用，像调节维持内皮细胞稳态起基础作用的基因的表达，进而强化了脉管系统是甲状腺素活动的主要目标的假说。观察甲状腺功能减低的患者及动物模型发现典型的全身血管阻力升高的情况，经甲状腺素治疗可以迅速逆转，似乎也可以证实之前的假说。相反地，甲状腺功能亢进时，全身血管阻力显著下降，相应地促使心排血量的增加和外周血流的增多。

甲状腺素诱导的血管舒张效应并不是均匀的。在麻醉兔体内的主要脏器循环中予以T3，伴随的扩张效应通常优先发生在心室和肾，而不是在心房或骨骼肌。甲状腺素诱导的扩张效应在冠状动脉上的作用和之前Yoneda等报道的一致：给予大鼠冠状动脉一个负荷剂量的T3或T4可引出短暂的、剂量依赖的冠脉灌注压的下降和动脉血管舒张的增加。记录冠状动脉血管平滑肌细胞上D2的表达显示，细胞内甲状腺素的激活可能涉及DNA合成酶的修饰和人类冠状动脉血管平滑肌的迁徙活性。这些结果结合观察发现甲状腺功能减低的患者冠状动脉血流储备受损的情况，均支持甲状腺素可能具有纠正心肌缺血和改善心脏功能的假说。甲状腺素首先通过上面提及的途径降低全身血管阻力，引起平均动脉压下降；被球旁器感知后，增加肾素的合成和分泌，进而增加血容量和增大心排血量的前负荷；最后的血流动力学结果显示，稳定的甲状腺素可以保持一种正向心室－动脉耦合，在不增加左心室耗氧情况下，达到更有利心脏做功的平衡。甲状腺素在维持心血管系统稳态的重要性同样能从轻度的甲状腺素异常情况推论获得，如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退时伴随显著地心血管功能的改变。特别是甲状腺功能减低时，延迟的松弛、劳力时受损的收缩功能均提示左心室舒张功能减低，导致运动耐力下降，心脏前负荷的减少和后负荷的增加，伴随每搏量的下降。

在一项研究中，使用心脏磁共振观察甲状腺功能减退患者甲状腺素替代治疗前后心功能的对比，发现患者心舒末容积的下降和全身血管阻力的增加，导致每搏量的减少。由于其心率并未受甲状腺素异常的影响，甲状腺功能减退中观察到降低的所谓的二重积是指心每搏量减低和全身血管阻力增加（心率和收缩压的乘积代表收缩功能的评估）。所有描述的典型的血流动力学改变经甲状腺素替代治疗后均逆转成正常，正好有充分理由解释，甲状腺功能减退患者不需要同时存在心肌变力功能的受损时，收缩泵性能也降低。该研究发现整个机体甲状腺功能减退的最好生物学标志物促甲状腺激素（TSH）与收缩期左心室性能参数存在相对良好的相关性，与Rodondi等以人群为基础的调查结果相吻合。调查结果显示，甲状腺功能减退伴随着更高的不良事件发生率和经常性充血性心力衰竭，一定程度上，这与TSH水平存在相关性。值得注意的是，在矫正传统心血管危险因素后，这种联系仍然存在。

甲状腺功能减退同时也以血脂代谢改变为特征，包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的升高、高密度脂蛋白胆固醇的降低；与内皮细胞依赖的血管舒张功能受损一样，甲状腺功能减退时因氧化亚氮利用减少引起内皮功能障碍为特征；以及内膜中层厚度增加为特征，通过甲状腺激素替代治疗则可以逆转。

现已证实，甲状腺功能减退是一项强有力预测慢性肾病透析患者死亡率的指标，也是2型糖尿病患者的肾脏事件和心血管事件的危险因素。最近一项由Chonchol等观察研究发现，在普通人群中，甲状腺功能减退患者的肾小球滤过率（GFR）明显下降，而GFR更低时，甲状腺功能减退更普遍。

上述提到的诸多机制可能都是导致观察中甲状腺功能减退患者动脉粥样硬化和冠心病风险增加的原因。

和甲状腺功能减退一样，甲状腺功能亢进也与许多心血管效应有关。心率的增快、房性心律失常尤其是房颤风险的增加都归咎于T3在收缩期去极化和舒张期复极化的作用，它在心房肌和心室肌的动作电位和不应期期间伴有降低。记录的动态心电图显示心脏迷走神经控制的降低可能出现重要的临床合并症，因为在普通人群中心率变异性的下降预示随后心脏事件的增加。应用彩色多普勒可以观察到甲状腺功能亢进同样能导致左心室容积的增加，显然与接下来的舒张功能异常、运动耐量、运动高峰最大获取氧和厌氧阈值的下降相关，生活质量严重受损。

表81-1　甲状腺激素在心力衰竭生理过程中的作用

亚临床的甲状腺功能异常是否引起普通人群心血管和总死亡率的增加目前仍存在争议。在过去的几年，一些以人群为基础的研究尝试回答这个问题，但是结果稍有矛盾。Iervasi等观察到心脏病患者伴发亚临床甲状腺疾病会有心脏和总死亡率的明显升高。不管怎样，鉴于亚临床甲状腺功能异常存在对心脏形态学特征与功能、血压、心率和肾功能的相关不利影响，说明心血管稳态和甲状腺激素轴关系密切。

三、心力衰竭时甲状腺激素的改变引发的病理生理效应

心力衰竭患者最常见的甲状腺素代谢改变就是低T3综合征。由于该综合征往往出现在伴严重临床情况的患者身上，如饥饿、心力衰竭、急性心肌梗死、心脏（或其他器官）外科手术或重症监护，而不是既往有甲状腺功能障碍的患者，所以定义它为“非甲状腺疾病综合征”似乎更加合适。这些患者血浆中T3水平偏低，与其原有疾病的严重程度呈负相关，并伴随血浆中正常或轻度升高的T4，TSH浓度，以及反T3水平的升高。

合并严重疾病尤其是心力衰竭的患者发展成低T3状态的生理基础目前尚未清楚，考虑存在中枢和外周机制，至少有3种可能的机制用来解释严重疾病时出现的低T3综合征。①额外甲状腺T4的转换减少导致外周脱碘酶的活性降低，引起T4转运进组织减少。②外周甲状腺素分解代谢增多导致外周组织D3活性的异位诱导，增加了硫酸化，如在重症监护室死亡的患者中，血浆硫酸化的T4水平是升高的。③中枢性甲状腺功能减退的发展中出现血浆TSH水平的下降，并伴随甲状腺激素释放因子（TRH）血浆的浓度、清除、半衰期和效应的异常。这些机制可以解释在该综合征中所观察到的T3水平的下降，而血浆中反T3水平的升高归咎于肾清除以及外周分解的减少。

虽然目前还缺乏解释严重疾病患者出现低T3综合征发病机制的综合理论，但是临床和实验有证据显示严重疾病患者白细胞介素和细胞因子的升高，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子，与一种类似低T3状态的甲状腺素模式有关。这一发现支持在神经内分泌、促炎因子和免疫系统之间存在一个完整整合体的假说，也是用来解释心力衰竭进展至恶液质的关键。而且，观察中心力衰竭患者TRs表达的异常，伴随着血浆T3水平的下降和脱碘酶活性的降低，可能促使组织甲状腺功能减退的发展。正如Liu等在切除甲状腺致甲状腺功能减退的大鼠模型的研究所强调的，T4替代治疗可以使血浆水平的甲状腺素正常，但是并不能逆转心脏萎缩和小动脉变薄，提示血浆中的甲状腺素水平并不一定能反映组织中的水平。从这个观点讲，心力衰竭患者甲状腺素对细胞作用的完整解释有必要联系到对TR系统的理解。在人类心脏上表达两种TR基因，每种基因又产生2种同工型：TRα1，TRα2和TRβ1，TRβ2。应用准确的定量检测方法如Real-time PCR测量TR-mRNA发现甲状腺功能正常且心功能正常的患者心房和心室中，各种类型的TR均同样表达。相反地，文献中的各种资料显示当心脏功能异常时，TR基因的表达同样存在异常。Sylven等研究发现当心肌衰竭时，TRα1水平下降，TRβ1水平升高，而TRα2没有变化。在类似的报道中，Kinugawa等提出总体TRα的表达没有明显差别，TRα2的水平有升高，伴随TRα1的下降。多数报道的资料似乎提示甲状腺激素受体的真实数目，特别是TRα1在心力衰竭时较少可能导致心肌组织对甲状腺素信号的反应减少，它代表一种潜在的治疗靶点。并且，TR的异常有利于理解在心力衰竭进展中出现的甲状腺状态的改变与心肌重塑之间可能存在密切联系。在胎儿时期，循环中低水平的甲状腺素伴随特定模式的TR活性：一种非配体受体，尤其是TRα，与DNA结合，抑制靶基因例如TRβ和一些参与心肌收缩活动的离子通道的编码基因转录。当出生后T3浓度增加，失活的TRα启动之前抑制的基因的表达，成为胎儿和产后生活之间心脏功能的分子开关。如低T3综合征中所见，甲状腺素的缺乏伴随着引起心力衰竭时组织特异性甲减的TR表达改变，心室衰竭诱导胎儿基因表达和所谓的胎儿基因组激活，或者描述成“胎儿表型的再现”，可以用来解释人类典型的心功能不全的分子机制。

四、甲状腺激素作用于心肌蛋白基因表达的效应

在饥饿诱导的低T3综合征的大鼠模型中，与对照组比较，心脏α-MHC基因的mRNA含量下降46%；重要的是，这种下降与血浆T3下降呈线性关系。观察SERCA2的mRNA含量获得类似的结果。表现为DP／dt下降13%，平均左心室松弛时间增加21%，提示收缩期和舒张期左心室功能同样受到影响，即左心室收缩功能的下降和舒张功能的恶化。重要的是，提供合成的T3后，尽管持续食物限制，能使α-MHC的同工型和SERCA2的含量正常化，同时改善收缩期和舒张期心脏做功。这些结果与Ladenson等在扩张性心肌病合并甲状腺功能减退症患者的研究的结果相似，随着甲状腺功能的恢复，心室α-MHC mRNA水平增加11倍，ANF mRNA的水平大幅度降低，患者的左心室射血分数、心功能逐渐和大幅度的获得改善。

五、低T3对心脏组织学及心肌细胞形态学的影响

Forini等人在人类心房心肌组织的体外试验中发现，长期的T3丧失对心肌组织学和形态学产生了有害的影响，导致细胞组织坏死、纤维化及在心力衰竭进展中出现的类似于细胞和结构损伤的表型重塑。在分子水平，该种改变是由于SERCA2的表达和活性的降低所致，从而导致钙循环的衰竭。心肌收缩力的频度及强度的降低是心力衰竭的重要标志，已经证实钙循环衰竭与此相关，其伴随的α－肌节－辅肌动蛋白的减少而导致肌肉细胞形态和结构的异常，α－肌节－辅肌动蛋白是一个细胞骨架分子，对肌节形成过程的维持是必需的。细胞骨架是一个由细线和细管所组成的复杂网络结构，该结构用于传递细胞内及细胞间的机械和化学刺激，并通过固定如线粒体、高尔基复合体、胞核及肌原纤维等亚细胞结构维持细胞稳定，TH丧失引起的细胞骨架异常可作为收缩功能降低的形态学基础的代表。此外，细胞支架的异常缩小了心肌细胞内外基质的变化的差距，促成了心肌细胞形状和结构的改变。

在Pantos等人的实验中，他们给老鼠的新生心肌细胞补充T3，发现T3可引起细胞长轴及短轴之比的升高，以及相对于未处理细胞，其所出现的肌细胞形状的改变，进一步证实TH对心肌细胞形状的影响。这些形态学的改变与蛋白质合成的增加相关，因为相对比未处理的细胞，β-MHC的表达为100%，供给T3的细胞表达51%的α-MHC和49%的β-MHC。该反应同时伴有phospho-ERK（磷酸－细胞外信号调节激酶）的升高。给心肌细胞注入PD98059（该物质可抑制ERK的信号传导），将阻止TH对心肌细胞形状及结构的改变，并阻止细胞区及蛋白质合成的减少，表明在T3引起心肌细胞形状和结构改变的过程中，包含了诸如ERK激酶信号传导等特定的细胞内信号传导模式。Lee等人在试验中观察到甲状腺功能亢进症引起的心肌肥厚跟心肌纤维化没有相关性，该结果也支持TH能调节细胞外基质合成的假说。实际上，TH通过一种基因水平上的机制对心脏和成纤维细胞上胶原Ⅰ型的生物合成起到负调节作用，该机制需要AP-1（激活蛋白-1）和TR之间的相互作用来实现。此外，在心肌纤维化的遗传模型中，补充TH能使心室组织胶原Ⅰ型的表达正常化，阻止主动脉结扎动物的心肌纤维化。纤维化在心脏形态学改变的起决定性作用，那么这个发现将非常有研究价值，即补充TH能阻止甚至在病理条件下的心肌纤维化和心力衰竭的收缩及舒张功能障碍。

六、THs对心肌血流量的影响

在有甲状腺功能减退的患有心肌疾病的田鼠的模型中显示，TH缺乏表现为严重的冠状动脉血流障碍，心肌小动脉的稀疏，肌细胞丢失及更多的纤维化坏死。该证据跟Ryoke等人在同样的动物模型中观测到的结果相一致，他们认为，相比凋亡，局部缺血的肌细胞丧失（肿瘤），内皮NOS合成的利用度的减少并表现为甲状腺功能的降低更能解释在心肌病理田鼠模型中所发现的病理变化。有趣的是，经过给予替代剂量的TH处理过的部分心肌病理田鼠可逆转该种异常改变。该结果与已知的关于TH对微血管构筑的影响的假说相一致。在长期给予TH的老鼠的心肌膜里的一个标记血管源反应最近得到证明，该反应可能依赖于前血管源性因子的正反馈，诸如FGF（成纤维细胞生长因子），VEGF［血管内皮（细胞）生长因子］，angiopoietin（血管生成素）和Tie-2（总免疫反应性雌激素-2）等通过激酶依赖的MAP途径起作用。该实验证据对临床产生了重要的影响，因为大约80%的心力衰竭可以归因于冠心病。而且，异常的冠状动脉微循环血流，与心肌缺血的影响相一致，可能导致心肌灌注和局部代谢改变的障碍，该结果在扩张性心肌病患者中已经被发现。血流异常及由此所致的微血管功能障碍的严重程度，能够预测疾病向进展性心室功能障碍和心力衰竭的进展情况，也是独立于左心室功能障碍程度和严重心力衰竭等因素外，对原发性左心室功能紊乱不良预后的一个预测因子。

虽然现在TH在各种临床环境中都正在被当做血管收缩和血管舒张剂来评估，但在最近一个实验中，实验人员已经收集了关于TH在心脏面对缺血应激时所起作用的新信息。这些实验结果的生理基础依赖于TH的抗氧化剂的效应。在对心肌缺血小鼠进行再灌注的过程中，给予TH能促进糖酵解向葡萄糖氧化过程的联结，从而使氢离子（H＋）产生减少，心脏效率与收缩功能增强。此外，Chen等人在研究中对结扎冠状动脉诱导心肌梗死的小鼠连续3d给予T3，观察T3对左心室功能及心肌细胞凋亡的影响；模拟手术的对照组心肌梗死的小鼠表现为心腔扩大，左心室功能降低，同时通过DNA梯形及TUNEL测定法的评估，发现在梗死区的边缘肌细胞的凋亡增加；而经过T3处理后，诱导产生心肌梗死的小鼠其心肌细胞的凋亡减少，该反应是通过非基因组激活的AKT信号传导途径起作用的，后者已经被证实在调节心肌细胞的发育与存活的过程中起作用。TH心肌保护作用的另一可能机制是诸如HSP-27和HSP-70等热休克蛋白的表达增加，这两个分子伴侣对氧化还原反应的起调节作用，增强了细胞在应激下的存活能力。在非动脉粥样硬化性心脏病所致的左心室功能障碍的患者中，TH对热休克蛋白的影响更加有趣，患者血清热休克蛋白、IL-6及CRP的水平升高，而这种升高跟更严重的疾病状态是相关的，表现为静息下及给予双嘧达莫后期间心肌血流量的进一步降低，提示微循环障碍的发生。

七、甲状腺激素和心力衰竭关系的临床证据

以上提到的实验证据和关于其临床及预后的发现，都强烈地支持以下假说，即TH代谢的改变直接对心力衰竭进展过程中复杂的病理生理学改变起作用。在所有可能的甲状腺激素代谢改变的形式中，低T3综合征在早期及严重心力衰竭的病人中已经得到广泛的研究。在低T3综合征改变与疾病严重性的流行病学研究中，20%～30%严重心力衰竭的病人发生低T3综合征，而在早期心力衰竭的病人中则少于10%。T3的降低更常见于NYHA分级Ⅲ－Ⅳ级的心力衰竭病人，通常跟分解代谢模式相关，表现为低胰岛素、高皮质醇、低血脂、低体重及低蛋白水平。从血流动力学的观点来看，在低T3水平的病人中，低心脏指数往往伴随着左心室舒张末压及右心房充盈压的增加，以及由VO2峰值所评估的心功能进一步受损。此外，在无症状及有轻微症状的非缺血性左心室功能障碍的病人中，T3数值、T3／T4比值与左心室功能障碍及临床状态的严重性也是相关的，在左心室功能障碍越严重（BNP数值越高）的病人，T3数值、T3／T4比值也越低，并表现为心力衰竭NYHA分级所示的早期症状。在该流行病学研究中，单变量回归分析显示，T3是左心室功能障碍的独立预测因子，多变量分析则显示T3是NYHA分级的独立预测因子，而BNP只是左心室功能障碍的最重要的预测因子。对此可能的解释是，在左心室功能障碍的初始阶段，即心力衰竭仍然只是心脏单器官的疾病，而未累及并充分激活全身神经内分泌系统时，T3是心脏损伤的标志。

然而该研究发现，当心脏病向严重心力衰竭进展时，低T3综合征的人数增加，而T3浓度此时仍与心功能无相关性，但可作为多系统受累的标志及死亡的重要预后标志。在心脏病特别是心力衰竭的病人中，低T3综合征的预后分层也强烈支持这一假说。在由未经过筛选的573例心脏病人组成的一项研究中，低T3综合征病人的累积死亡率和心血管死亡率明显高于其他病人（分别为14.4%比3%，7.5%比1.5%，），游离T3（fT3）的水平与存活时间显著相关（r＝0.60，P＜0.001）。更新的一个由3 308例心脏病人组成的队列研究发现，在伴有甲状腺功能减退症或低T3综合征的心脏病人中，其存活率对比甲状腺功能正常的病人要低，该结果表明，不依赖于各种形式的轻度甲状腺功能障碍，不管是初级或中级的低T3综合征，正常的甲状腺功能状态对维持系统及心血管内环境稳定都是必须的，当甲状腺功能频繁异常时，更容易出现心血管及全身系统损害。

在关于缺血性及非缺血性心力衰竭、不同程度的疾病严重度的一系列研究中，LT3S对其预后的影响已经得到证实。Hamilton等人在研究中发现，58%因为慢性进展性心力衰竭住院的病人其fT3降低，rT3升高，以及由此导致的fT3／rT3比率降低，甲状腺功能正常的病人1年存活率为100%，而低fT3／rT3比率低的病人只有37%。在Kozdag等人最近开展的一项111例缺血性及非缺血性扩张性心肌病（NYHA心功能分级Ⅲ－Ⅳ级）患者组成的研究中，fT3／fT4＜1.7的病人对比高fT3／fT4比率的病人具有更差的预后，其灵敏度、特异性、阳性预期性及阴性预期性分别为100%、71%、36%及100%。在一项由281例既往有心肌缺血性改变和无心肌缺血性改变的扩张性心肌病的病人组成的研究中，单因素和多因素回归分析显示，T3水平和射血分数是心血管病及其全因死亡率的独立预测因子。在Kaplan-Meyer生存曲线中可以发现，射血分数＜20%和总T3≤1.2mmol／L的病人相对于其他病人的估计存活率明显降低，特别是比那些射血分数＜20%且总T3≥1.2mmol／L的病人，从中可以发现，测量T3水平的高低与传统的临床和功能参数一样作为判断预后的信息，即使在那些低射血分数的病人也一样。

八、低T3综合征和心力衰竭的关系

T3和心力衰竭的关系已经被明确阐释。然而这并不意味着两者之间有因果关系。许多疑问仍然存在，例如T3与心力衰竭之间的关系是代偿性的、有利的，还是非代偿性的？临床和实验都发现低T3综合征在心力衰竭进展的过程中的作用更多地表现为直接的和不利的。该假说可以被以下几点证据所支持：①在体外和体内试验都表明TH新陈代谢的改变对心血管内环境的稳定、心脏蛋白基因的表达、心肌收缩和舒张功能、心脏组织学、心肌细胞形态学及心肌血流动力学都有影响。②TH替代疗法可逆转上述所有的改变。③低T3综合征与不同严重程度心力衰竭的临床参数是相关的。④低T3综合征只是与心力衰竭病人更糟糕的预后相关。这个新的假说与之前假说的不同之处在于，它指出心力衰竭通过减少分解代谢过程和能量消耗以完成代偿性过程，从而引起T3浓度下降。与伴有低T3综合征的甲状腺功能低下的病人相一致，这种阐释主要是建立在明显的症状和体征缺乏的基础上的。在心力衰竭的早期阶段，低T3综合征可能表现为一代偿性的机制，因为它减少了心排血量，从而通过降低新陈代谢的需求而得到有效的获益。这说明左心室功能障碍和T3循环水平之间的相互关系。其后当低T3综合征状态持续被激活时，其可能表现为非代偿性机制，不适合有利的细胞、形态构造和功能性的心肌（和血管）的重塑，从而引起心力衰竭进展。

九、现在是否是对心力衰竭患者进行以甲状腺系统为基础的治疗的时机

上述所有临床和试验证据都预示，伴随低T3综合征的心力衰竭病人其心脏病风险增加，该结果提供了对左心室功能障碍和处于低水平或临界水平T3的病人进行以甲状腺系统为基础的治疗的理论基础。正常甲状腺功能的恢复可能通过以下几点抵消心脏病的进展：①通过调节心肌细胞基因的表达从而完成积极的心肌重塑；②改善心肌收缩及舒张功能，减少血管阻力从而改善血流动力学；③在扩张性心肌病的早期，改善心肌灌注是有害的，将导致疾病向心力衰竭和死亡进展。

目前为止，试验证据已经证实了T3对治疗急性心肌梗死的好处，而临床报告也阐释了T3替代治疗对心肌炎、心源性休克及体外循环的病人有潜在的好处。自心力衰竭受到关注以来，Moruzzi等人证实了短中期的低T4治疗对特发性扩张性心肌病的病人具有改善心肌收缩力、静息循环参数和运动能力的作用，且没有明显的不良反应。在一项由23例因严重心力衰竭（NYHA分级Ⅲ－Ⅳ级）而住院病人的研究中，Hamilton等人发现短期内给病人静脉内注射超生理剂量的T3，可使心排血量增加，SVR减少，而那些接受大剂量T3治疗的病人其血压和心率都没改变，给予生理剂量或短期药理剂量的TH不会产生不良反应。以既往的研究发现为基础，有研究对20名心力衰竭伴低T3水平的病人进行研究，将他们随机分成两组，一组连续3d给予生理剂量的T3治疗，一组给予安慰剂。结果血浆T3恢复到正常水平后，治疗组SV和左心室舒张末期容积都有所增加。有效的神经内分泌的恢复，将使T3改善心脏功能参数的作用得到进一步增强，同时伴随去甲肾上腺素、醛固酮及NT-pro BNP血浆水平的降低。

在左心室功能障碍的病人中，T3与神经内分泌系统失活可能的临床关联性，已经从对文献中所报道的数据进行分析得到清晰的推断，这些文献显示了醛固酮和肾上腺素能β受体拮抗药对存活率、住院率、症状和心脏做功能力的有益影响。即使已经有上述这些观察结果，但应该清晰地认识到，上述引用到的全部研究都是小队列研究，参与的病例少，缺少长期的观察和随机对照试验，如Hamilton的研究，这些研究得出的结果会很大程度上影响医生做出正确的判断，特别是考虑到可能需要合成TH的长期给药等。在这种背景下，其他使TH轴恢复正常的有效治疗策略就不仅仅是应用合成的T3和T4，同时也应该应用TH的类似物如DITPA（3，5-diiodoTHyropropionic acid），该类似物表现为心肌收缩选择性，对心率和代谢活性的影响小。另一种可能的前沿治疗策略则以基因治疗为代表，通过修改TR的表达或脱碘酶活性起作用，两者都与心力衰竭病人中观测到的决定组织的甲状腺功能减退有关。TRs越来越受到关注，Belke等人的研究显示，使小鼠因主动脉收缩而产生压力负荷超载最终引起心肌肥大，并使用表达TRα1或TRβ1的腺伴随病毒对其进行基因治疗，结果给予T3的小鼠其收缩功能及肌内质网Ca2＋-ATP酶（钙泵）的表达都有所提高。Trivieri等人在心肌细胞过度表达D2的转基因（小）鼠的实验中也得到了同样的结果，这些收缩功能的增强与钙调蛋白表达的改变有关，并对压力诱导的钙循环和收缩性的损害有显著的抵抗作用。

十、结论和前景

越来越多的实验和临床发现强烈支持以下观点：TH在生理和病理条件下对维持心血管内环境的稳定发挥着基本作用。然而，对在心力衰竭进展过程中观察到的甲状腺新陈代谢的改变，需要更多的动物和人体生理病理学实验进行研究。安慰剂－对照组多中心前瞻性研究能够提供关于长期给予低T3和（或）低T4行TH替代治疗对预后影响的可靠证据。对初级和中级终点（即死亡率、住院率、生活质量、不良反应等）进行明确的定义是一个很重要的问题，对类型、剂量及治疗计划也一样。其他的治疗策略包括TH类似物的使用、TR的特异性调节、在心脏和（或）周缘组织的脱碘酶的表达。最近关于D2（和D3）基因在心血管系统中的表达的观点很有研究价值，如果认真考虑这个问题，将开创一条通向包括新的分子和药理学策略的治疗前景的道路。

（陈 璘 税 星 郑坚锐）