ST段抬高型心肌梗死治疗的目的是早期恢复冠状动脉血供。若再灌注失败，则会增加心肌梗死面积，易发生室性心律失常、心力衰竭、心源性休克和死亡。因此，再灌注治疗的眼前的目标是迅速恢复正常的心外膜血供，最有效地实现方式是直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI。随着介入辅助技术和药理治疗学上的进步，约95%接受直接PCI的患者能够恢复正常的心外膜血供（TIMI分级3级）。
制约心肌存活的可能机制是微血管功能障碍和再灌注损伤。血栓、血小板、粥样斑块来源的远端冠状动脉栓子，原位血栓形成和（或）炎症反应造成了微血管功能障碍。由于缺血组织血流再恢复而直接导致的心肌和血管损伤，被称为再灌注损伤。再灌注损伤引起的细胞功能障碍、凋亡和坏死，导致心肌顿抑、无复流现象和再灌注心律失常。再灌注损伤的机制研究主要来自动物实验，通过对可能的再灌注损伤调节子进行干预而减少心肌损伤，尽管已被研究多年，但确切的病理生理机制仍未被阐明（图52-1）。极为重要的是，大部分机制都是在再灌注的最初几分钟内被激活。
动物实验显示约50%的梗死心肌可获得再灌注血流，在多个动物种属的实验中都证实了通过药物或非药物的干预手段可减少再灌注损伤。然而既往在人体进行的数量众多的旨在减少再灌注损伤的各种临床试验，却未能有效证实存在心肌保护作用。这使得部分学者对人类到底是否存在再灌注损伤产生疑问。最近的几项临床试验显示，通过缺血后处理、给予药物腺苷、抑制线粒体通透性转化孔和冠状动脉内给予过饱和氧可实现心肌保护。
虽然基础研究中旨在减少再灌注损伤的干预手段已数以百计，临床前景广阔，但真正转化为临床应用的却寥寥无几。通过抑制钙超载、抑制活性氧生成、抑制炎症及调节心肌代谢的种种临床试验研究，都未能证实可改善初级临床终点事件。
有一种解释认为，之所以这些旨在减少再灌注损伤的临床试验未能证实其心肌保护作用，是因为人类并不存在再灌注损伤。然而，其他动物种属广泛存在的这种生物学现象，却独独人类不具备，这似乎不太可能。如果不是所有的人，而是部分人群不能减少再灌注损伤则是可能的。与动物实验中采用年轻健康的动物，短时间缺血（30～90min），进行严格的实验条件控制不同，临床上，罹患ST段抬高型急性心肌梗死的，通常是全身脉管系统动脉粥样血栓形成的老年患者，缺血时间不一，合并多种疾病且已接受过药物治疗，这些因素可能导致患者不会从预防再灌注损伤的治疗中获益。
图52-1 制约心肌存活的可能机制
图52-2 推测预防再灌注损伤的时间
如果人类真的存在再灌注损伤，那到目前为止的诸多相关临床试验可以被认为是设计欠佳，原因有如下几个方面。首先，临床试验中的许多预防再灌注损伤的干预因子在进入临床前并未经过严密研究。其次，多数临床试验并未对缺血时间（从症状发作到再灌注时间）有严格的剔除标准。推测预防再灌注损伤的时间窗非常的狭窄（图52-2）。若患者缺血时间很短，梗死心肌很少，快速恢复冠状动脉血供后，患者从预防再灌注损伤的干预措施中获益很少，不易察觉。相反，若缺血时间太长，梗死心肌过多，预防再灌注损伤的干预措施获益同样不大。在准确计量缺血时间的基础上，在时间窗内进行预防再灌注损伤治疗方能获益。然而，缺血心肌的自发间断再灌注和冠状动脉侧支循环的存在，为确切计算缺血时间造成影响。再次，与动物模型不同，人类心肌梗死的面积相对较小，并且心肌梗死面积的检测手段准确性欠佳。不同的“罪犯血管”造成的梗死面积不同，且由于存在侧支循环和自发溶栓，危险区心肌与梗死区心肌面积的判别有一定的困难。最后，随着介入及综合治疗水平的进步，ST段抬高型心肌梗死的病死率下降到很低的水平。在最近的APEX-AMI（assessment of pexelizumab in acute myocardial infarction）试验中，共有5 745例患者入选，30d的病死率为4%。HORIZONS-AMI（the harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction）试验中，共有3 602例患者入选，30d的病死率为2.6%。若想在如此低的病死率基础上再下降20%，则需要实施至少入选15 000例患者的大型临床试验，难度较高。最后，目前大部分急性心肌梗死的临床试验都是在再灌注后给予心肌保护干预的，而大多数动物实验实在缺血期和（或）再灌注期给予干预。因为再灌注损伤发生在再灌注即刻，因此，临床心肌保护干预有必要提前至缺血期。
一、新近出现的限制再灌注损伤的途径
1.RISK途径 再灌注损伤补救激酶（reperfusion injury salvage kinase，RISK）途径，是一个蛋白激酶家族，在再灌注期激活，通过抑制心肌细胞钙超载、抑制线粒体通透性转化孔开放和启动抗凋亡途径来实施心肌保护。以药物靶向干预RISK途径，被认为是限制再灌注损伤的可能方法。动物实验证实，某些药物，例如阿托伐他汀、促红细胞生成素和心房钠尿肽等，可以通过激活RISK途径来减少心肌梗死面积。在日本实施的J-WIND-ANP（japan working groups of acute myocardial infarction for the reduction of necrotic damage by ANP）研究，入选569例急性心肌梗死实施PCI的患者，随机分组，静脉给予3d的心房钠尿肽，结果证实可以减少15%的梗死面积、改善左心室射血分数、更少的心力衰竭和死亡终点事件。
2.抑制MPTP的开放 动物实验表明线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的开放与再灌注损伤所致的细胞凋亡有密切关系。通过抑制线粒体膜通透性转换孔的开放，来减少心肌再灌注损伤被认为是一项可行的治疗措施。环孢素是一种线粒体通透性转化孔的抑制药，在Piot的研究中，急性心肌梗死的患者实施PCI前给予2.5mg／kg的单次注射给药，通过检测心肌标记物和心肌磁共振显像，发现环孢素组可减少约40%的心肌梗死面积。此项研究证明人类的确存在再灌注损伤，然而，这项随机试验只入选了58例患者，数量太少，需进行更进一步的大规模临床试验以研究环孢素较少再灌注心肌损伤的安全性和有效性。
二、缺血预适应和缺血后适应
心肌缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）是指一次或几次短暂重复的缺血再灌注，能够增强心肌对以后较长时间心肌缺血缺氧的耐受能力，减轻心肌缺血再灌注损伤，是1986年首次在实验犬心肌发现的一种心肌保护机制。随后的动物实验证实，心肌缺血预适应可减少心肌梗死面积，减少再灌注心律失常的发生，减少心肌细胞能量需求，减轻内皮细胞损伤，加速心肌细胞功能恢复。然而由于缺血事件的不可预知性，目前尚无有效的方式将心肌缺血预适应应用于ST段抬高型心肌梗死的治疗。
缺血后适应（ischemic postconditioning），是指在长期缺血后的再灌注早期，反复短暂的终止再灌注，可以明显减弱心肌损害的现象。心肌缺血后适应的概念最早是于2002年8月由英国学者Vinten Johansen和他的同事提出的，2003年Zhao Z-Q发表了关于后适应的最早的学术报告。这种新发现的心肌保护现象比心肌缺血预适应（ischemic preconditioning）具有更好的现实意义和临床前景。
数项临床试验证实了缺血后适应在ST段抬高型心肌梗死治疗中的有效性。2005年Staat的研究，入选了30例急性心肌梗死的患者，随机分为直接PCI组和后适应联合PCI组，在再灌注伊始，通过球囊充放气实施4个循环的缺血1min＋再灌注1min的后适应操作。通过72h后心肌标记物水平评估心肌梗死面积，证实后适应组可减少36%的心肌梗死面积，此研究的后续研究证实，介入术后6个月，后适应组患者的梗死面积较直接PCI组较少，且可提高约7%的左心室射血分数。Engstrom T的入选118例ST段抬高型急性心肌梗死患者的随机临床试验证实，4个循环的后适应操作联合PCI组较直接PCI组减少18%的心肌梗死面积。虽然后适应可减少再灌注损伤，但是患者必须要送到导管室后方能获益。
是否能在患者送到导管室之前，就进行较少再灌注损伤的治疗呢？动物实验证实，组织或器官的缺血／再灌注可以对心肌提供保护作用，这种现象称作远距离缺血后适应（remote ischemic preconditioning）。这为更早实施心肌保护提供了可行性。Botker H等对333例ST段抬高型急性心肌梗死患者进行随机临床试验，在送入导管室前实施4个循环持续5min的前臂缺血／再灌注，通过单光子发射计算机断层成像技术评估1个月后的存活心肌指数，证实远距离缺血后适应组的存活心肌明显高于常规介入组（0.76vs 0.56；P＝0.02），但次级终点事件如ST段回落时间，肌钙蛋白峰水平和左心室射血分数两组无明显差异。
三、冠状动脉内高氧疗法
再灌注损伤与活性氧生成过多有关，令人非常疑惑的是，动物实验发现高张力氧可以消除再灌注损伤。犬和猪的模型中，在梗死冠状动脉再灌注时给予90min的过饱和氧（氧分压PO2，760～1 000mmHg），可以减少梗死面积、改善微循环、减轻毛细血管内皮水肿，降低髓过氧化物酶水平。在日本实施的AMIHOT（acute myocardial infarction with hyperoxemic therapy）研究是一项前瞻随机临床试验，入选269例急性心肌梗死发作24h内实施PCI的患者，随机分为高氧疗法组和对照组，高氧疗法组在开通梗死相关动脉后，在冠状动脉内给予90min的过饱和氧。结果证实冠脉内高氧疗法不能较少心肌梗死面积，亚组分析显示大面积前壁心肌梗死6h内实施PCI联合冠状动脉内高氧疗法的患者可获益，随后进行的AMIHOT II试验对这类人群进行进一步研究，证实冠状动脉内高氧疗法可减少约6.5%的心肌梗死面积。
四、亚低温治疗
温度是心肌梗死时心肌坏死程度的重要影响因素。动物实验发现降低心肌温度可减少心肌能量需求、减少心肌梗死面积。Dixon SR等通过血管内降温的方式，对42例急性心肌梗死的患者进行研究，证明其安全性和有效性。然而另外的两项实验却得出了阴性结果，这可能与实施再灌注前不能有效降温有关。
预防再灌注损伤仿佛是一个老话题了，研究工作进行了几十年也未见突破性的进展。近几年，随着对冠状动脉微循环的逐渐重视，及一些新的药物、新的干预方法的出现，给人们带来了新的希望。未来的临床试验研究要在更加扎实严谨的动物实验基础上进行，在设计上也要注意到预防再灌注损伤的狭窄的时间窗。
（谭 宁 张崇健）
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