抗肿瘤血管生成基因治疗

新生血管生成是实体肿瘤增殖和转移的重要条件，大部分原发性实体瘤首先都要经历一个长期缺乏血供的时期，最大只能长到2mm，表面上处于休眠状态。在某些条件下，如缺氧、基因突变等，肿瘤细胞就会打破血管生成调节之间的平衡，开启血管生成开关，产生多种血管生成因子，进入增殖期阶段，而生长因子是其重要因素。血管衍生的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）既是一种内皮生长因子，又是一种血管因子，是目前发现诱导肿瘤血管生成作用中最重要的始动因子之一。在胆管癌中VEGF的表达率和表达量比bFGF更高，与预后和转移的关系更密切，有资料统计肝外胆管癌中VEGF的阳性表达率为62.2%～72.7%。目前，抗肿瘤血管生成基因治疗主要是抑制血管生成的信号传递和抑制血管生成的基因表达，主要应用反义寡核苷酸、核酶、脱氧核酶和最近几年新发现的RNA干扰技术。陈汝福等将4种不同修饰的反义VEGF寡核苷酸（ODN）分别加入QBC939人胆管癌细胞系，用RT－PCR及免疫组织化学技术检测胆管癌细胞中VEGFmRNA及蛋白表达，同时测定各上清液刺激血管内皮细胞生长的受抑情况。结果表明反义VEGF明显抑制胆管癌中VEGF基因及蛋白表达，其中以硫代修饰的ODN抑制作用最强。在动物实验中，他们用传代培养的胆管癌细胞系QBC939，以每毫升5×106个胆管癌细胞接种于裸鼠颈背部皮下，自48h始局部注射VEGF反义硫代寡脱氧核苷（VEGF ASPODN）和等量的磷酸盐缓冲液（PBS，对照组），结果显示胆管癌微血管密度（MCD）平均值明显减少，血管生成明显被抑制，癌细胞生长受阻，表现为成瘤潜伏期延长，成瘤率低，瘤重较轻，但尚不能完全抑制肿瘤生长，提示需进一步了解剂量－效应关系以及时间－效应关系。

肿瘤血管靶向基因治疗是抗肿瘤血管形成疗法的前沿课题，具有特异性强、毒副作用小、作用持久等诸多优点。虽然目前尚处于体外研究和动物实验阶段，存在着诸如目的基因特异性及靶向性差、目的基因的转导效率低等许多问题，但相信随着有关研究的不断深入，肿瘤血管靶向基因治疗必将作为一种崭新的肿瘤治疗手段应用于临床。