氨基糖苷类药物产生毒性的机制

1.分类 氨基糖苷类抗生素按其来源分为:

(1)由链霉菌产生的抗生素,包括链霉素、新霉素、卡那霉素、核糖霉素、妥布霉素、大观霉素等。

(2)由小单孢菌产生的抗生素,包括庆大霉素、小诺米星、阿司米星、西索米星等。

(3)半合成氨基糖苷类抗生素,包括阿米卡星、奈替米星、依替米星、异帕米星等。

按抗菌作用及出现先后顺序可将氨基糖苷类抗生素分为四代:第一代有链霉素(1944年)、新霉素(1949年)、卡那霉素(1957年)、大观霉素(1961年)、妥布霉素(1963年);第二代有庆大霉素(1963年)、西索米星、奈替米星(1970年);第三代有阿米卡星(1972年);第四代有依替米星、异帕米星(1998年后)。

2.作用特点

(1)作用机制:抑制细菌蛋白质的合成。氨基糖苷类抗生素属静止期杀菌药,其杀菌作用具有如下特点:①杀菌作用呈浓度依赖性;②仅对需氧菌有效,尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强;③具有明显的抗生素后效应;④具有初次接触效应;⑤在碱性环境中抗菌活性增强。

(2)药动学特点:氨基糖苷类极性和解离度均较大,脂溶性小,口服很难吸收。多采用肌内注射和静脉注射给药。血浆蛋白结合率均低。氨基糖苷类抗生素虽呈碱性,但穿透力很弱,主要分布于细胞外液,在多数组织中浓度都较低,脑脊液中浓度不到1%,即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积,且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢,这可以解释它们的肾毒性和耳毒性。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水。氨基糖苷类抗生素在体内并不代谢。主要以原型经肾小球滤过,除奈替米星外,也都不在肾小管重吸收,可迅速排泄到尿液中,其肾清除率等于肌酐清除率,t 1/2为2~3h,肾衰竭患者可延长20~30倍以上,从而导致药物蓄积中毒。

(3)抗菌作用特点:抗菌谱广,除链霉素外对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均有良好抗菌作用,多数品种对铜绿假单胞菌也具有抗菌活性;其中链霉素、阿米卡星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌属也有良好作用。

(4)耐药性:细菌对不同品种间有部分或完全交叉耐药。

细菌对氨基糖苷类可呈自然或获得性耐药。耐药性产生的机制:①细胞壁(或膜)渗透性改变及减少药物摄入;②产生氨基糖苷类钝化酶;③作用靶位的改变,使抗生素进入细菌细胞后不能与之结合而发挥作用。

(5)应根据肾功能损害的程度调整剂量,因大部分药物经肾以原型排出,肾功能减退时其消除半衰期显著延长。有条件时可经血药浓度监测,调整给药方案。

(6)水溶性好,性质稳定。本类药物静脉给药时不宜与其他药物同瓶滴注。

3.主要不良反应 氨基糖苷类的主要不良反应是肾毒性和耳毒性,尤其在儿童和老年人更易引起。毒性的产生与服药剂量和疗程有关,也随药物不同而异,甚至在停药以后也可出现不可逆的毒性反应。

(1)耳毒性:包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤,前庭功能障碍表现为头晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调,其发生率依次为新霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星。耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋,其发生率依次为新霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素。患者处于失水状态或患有肾病,药物不能正常排泄时可导致血药浓度过高,而毒性也相对显示较强。氨基糖苷类抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关,可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用,引起细胞膜上Na+/K+-ATP酶功能障碍,造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他耳毒性药物合用。

(2)肾毒性:氨基糖苷类主要以原型由肾排泄,并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质,故可引起肾毒性。主要损害近端肾小管,轻则引起肾小管肿胀,重则产生肾小管急性坏死,但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿,继而尿中可出现红细胞,尿量减少或增多,严重时可产生氮质血症、肾衰竭等。尿液变化一般在用药后3~6d发生,一般为可逆性。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高,这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。各种氨基糖苷类抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚集量和其对肾小管的损伤能力,其发生率依次为新霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、奈替米星。

(3)神经肌肉阻断作用:氨基糖苷类有箭毒样作用,阻滞神经-肌肉的传导,表现为心肌抑制、肌肉松弛、血压下降,有引起呼吸骤停、突然死亡的危险。本反应与药物的血浓度密切相关,最常见于大剂量腹膜内或胸腔内应用后,也偶见于肌内或静脉注射后。尤其肾功能不足、血钙低下及重症肌无力患者易发生。不同氨基糖苷类抗生素引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为新霉素、链霉素、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素。

(4)过敏反应:包括过敏性休克、发热、皮疹、荨麻疹、药疹、粒细胞减少、溶血性贫血、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等。对一种氨基糖苷类药物过敏可能对其他氨基糖苷类也过敏。

(5)影响肠道吸收:口服新霉素、卡那霉素、巴龙霉素等可影响肠道对于脂肪、胆固醇、蛋白质、糖、铁等的吸收,严重者可引起脂肪性腹泻和营养不良。其原因可能由于药物对于肠壁绒毛细胞的直接损害,以及抑制肠道乳糖酶的活性。这一作用与口服剂量成正比,但在注射用药时则不明显。

(6)其他:氨基糖苷类尚可引起嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、血清转氨酶和碱性磷酸酶增高、面部及全身麻木、视物模糊、周围神经炎等。氨基糖苷类鞘内注射剂量较大时可引起头痛、眼球震颤、平衡失调、呕吐、抽搐、尿潴留、截瘫、昏迷等症状,应注意掌握剂量和注射速度。此外,厌氧菌或真菌性二重感染偶有发生。氨基糖苷类局部应用于各种皮肤感染易引起对该药的过敏和耐药菌的产生,因此,本类药物局部应用应尽量避免。

4.药物相互作用

(1)本类药物与其他耳毒性药物(如红霉素、万古霉素、去甲万古霉素、多黏菌素、阿司匹林)、强利尿药(如呋塞米、依他尼酸等)联用可加强耳毒性。

(2)与头孢菌素类联合应用,可致肾毒性加强。右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。

(3)与肌肉松弛药或具有此种作用的药物(如地西泮等)联合应用可致神经肌肉阻滞作用加强。新斯的明或其他抗胆碱酯酶药均可拮抗神经肌肉阻滞作用。

(4)本类药物与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用,抗菌效能可增强,但同时毒性也相应增强,须慎重。

(5)氨基糖苷类与β-内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)有协同作用,但混合时可导致相互失活。联合应用时必须分瓶滴注。本药也不宜与其他药物同瓶滴注。

5.儿童用药注意事项

(1)氨基糖苷类药物因具有耳、肾毒性,儿童患者应尽量避免使用,只有当临床有明确应用指征但又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时使用。

(2)在治疗过程中必须严密观察不良反应,进行血药浓度监测。血峰浓度标本应在肌内或静脉用药后1h采集,谷浓度标本在下一次用药前采集。氨基糖苷类的标准剂量很难确定,定期测定患者用药后的血药峰浓度和谷浓度,并据以调整给药方案,做到个体化给药,使血药浓度保持在有效范围内,提高临床疗效,并尽可能减少毒性反应。尤其是:①肾功能减退患者;②可能危及生命的严重感染;③婴、幼儿或老年患者;④休克、大量腹水、心力衰竭或严重失水等患者,以及肾功能有较大波动者。

(3)可采用一日一次给药。

(4)注意避免与具有耳、肾毒性的药物合用。

庆大霉素(Gentamycin)

【其他名称】 正泰霉素、Garamycin。

【用法用量】 口服:儿童一日5~10mg/kg,分4次服用,用于肠道感染或手术前准备。

肌内注射或静脉滴注:①一日1次用药(静脉滴注),不适用于心内膜炎或脑膜炎,1个月-18岁儿童初始剂量为7mg/kg,以后的治疗剂量依据血药浓度来调整;②一日多次给药,1个月-12岁儿童一次按体重2.5mg/kg,每8小时1次,12-18岁儿童一次2mg/kg,每8小时1次。

鞘内及脑室给药:小儿(3个月以上)一次1~2mg,每2~3日1次。注射时将药液稀释至不超过0.2%的浓度,抽入5ml或10ml的无菌针管内,进行腰椎穿刺后先使相当量的脑脊液流入针管内,边抽边推,将全部药液于3~5min内缓缓注入。

肾功能减退者的用量:按肾功能正常者每8小时1次,一次的正常剂量为每分钟1~1.7mg/kg,肌酐清除率为每分钟10~ 50ml/1.73m2时,每12小时1次,给予正常剂量的30%~70%;肌酐清除率<每分钟10ml/1.73m2时,每24~28小时给予正常剂量的20%~30%。

【药动学】 庆大霉素肌内注射后吸收迅速而完全,局部冲洗或局部应用后也可经身体表面吸收一定药量。药物吸收后主要分布于细胞外液,其中5%~15%再分布到组织中,在肾皮质细胞中蓄积。尿液中药物浓度较高,支气管分泌物、脑脊液、蛛网膜下腔、眼组织以及房水中浓度较低。本药蛋白结合率很低。成人半衰期为2~3h;小儿为5~11.5h;肾功能减退者为40~50h;发热、贫血、严重烧伤患者或合用羧苄西林的患者半衰期可缩短。药物在体内不代谢,主要经肾小球滤过随尿液排出。24h内排出给药量的50%~93%,尿液中浓度要超过100μg/ml。血液透析或腹膜透析可有效清除药物。

【不良反应】 庆大霉素不良反应与卡那霉素相似,但较轻。用量过大或疗程较长时仍可发生耳、肾毒性。①耳毒性:对耳前庭功能影响较大,对耳蜗的损害较小,使用后可发生头晕、耳鸣、麻木、共济失调等,少数可出现听力损害。②肾毒性:发生率为2%~10%,可见血尿、管型尿、蛋白尿、血尿素氮增高;也可出现食欲缺乏及极度口渴等肾毒性症状;非少尿型肾毒性较常见,表现为多尿、蛋白尿等大多可逆;严重的肾毒性会出现排尿次数减少或尿量减少、急性肾衰竭等较少见。③神经肌肉阻滞:呼吸困难、嗜睡、软弱无力等发生率较低,也可能由肾毒性引起上述症状。④消化系统反应:偶有恶心、呕吐、肝酶和胆红素。⑤过敏反应:皮肤瘙痒、皮疹。⑥其他可见:白细胞、粒细胞减少;贫血、低血压;全身给药合并鞘内注射可能引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等。

【安全用药须知】

(1)交叉过敏:对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。

(2)下列情况应慎用:①失水;②第Ⅷ对脑神经损害;③重症肌无力或帕金森病;④肾功能损害。

(3)应定期检查:尿常规和肾功能;听力检查或高频听力测定。

(4)本品具有肾毒性、耳毒性和神经毒性,采用本品时不可与其他肾毒性或耳毒性药物同时或先后应用。

(5)本品注射后在肾组织中的浓度高,应用注射的患者应摄入充足的水分。在用药前和疗程中应定期监测尿常规和肾功能,如尿常规检查出蛋白、红细胞、白细胞或管型,或肾功能减退时应减量或停用。

(6)建议监测血药浓度,并据此调整剂量。

(7)本品有抑制呼吸作用,不得静脉推注。

(8)长期应用可能导致二重感染。

(9)氨基糖苷类与β-内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)混合时可致相互失活,与上述抗生素联合应用时须分瓶滴注。

阿米卡星(Amikacin)

【其他名称】 丁胺卡那霉素、阿米卡霉素。

【用法用量】 静脉注射:1个月-18岁儿童一次7.5mg/kg,每12小时1次;严重感染剂量可增加至一次7.5mg/kg,每8小时1次;最大剂量为500mg,每8小时1次,疗程最长为10d(最大累计量为15g)。静脉注射宜缓慢,超过3~5min。静脉滴注或静脉注射:一日1次用药(不适用于心内膜炎或脑膜炎),1个月-18岁儿童初始剂量为15mg/kg,然后依据血药浓度调整剂量。

【药动学】 血浆蛋白结合率低,体内主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障。血浆半衰期为2~2.5h,肾功能减退者显著延长。主要经肾小球滤过排出。

【不良反应】 阿米卡星对耳前庭功能影响较大,对耳蜗的损害较小,使用后可发生头晕、耳鸣、麻木、共济失调等,少数可出现听力损害。此外,也可出现蛋白尿、管型尿或血尿素氮升高等。偶见皮疹、呼吸抑制、恶心、呕吐、白细胞和中性粒细胞减少等。其他见概述和庆大霉素。

【安全用药须知】 ①婴、幼儿用药必须进行血药浓度监测。②其他见概述和庆大霉素。

依替米星(Etimicin)

【其他名称】 硫酸依替米星、爱大、悉能。

【用法用量】 静脉滴注:成人每日200mg,一次加入输液(0.9%氯化钠液或5%葡萄糖液)100ml中,静脉滴注1h,每日1次,连用3~7d。儿童用药剂量酌减,或遵医嘱。

【药动学】 本品肌内注射后迅速吸收,约0.6h血药浓度达峰值,按1.5mg/kg给药,Cmax达(5.39±0.99)μg/ml。24h内尿液中排泄原型药物约80%,半衰期约1.2h。

【不良反应】 主要不良反应为耳、肾毒性。个别患者可见BUN、Cr、ALT及AST、ALP等肝、肾功能指标轻度升高,停药后即恢复正常。耳毒性和前庭毒性均较轻。主要发生于肾功能不全的患者,剂量过大或过量的患者,主要表现为眩晕、耳鸣等,个别患者电测听力下降,程度均较轻。

【安全用药须知】 ①对本药及其他氨基糖苷类抗生素过敏者禁用。②慎用于:肾功能减退者;大面积烧伤患者;脱水患者。③治疗过程中应密切观察肾功能和第Ⅷ对脑神经功能的变化。④肾功能受损者不宜使用本品,必要时应调整剂量,并监测血清中硫酸依替米星的浓度以及血肌酐及肌酐清除率。⑤在用本品治疗过程中应密切观察肾功能和对第Ⅷ对脑神经功能的变化,并尽可能进行血药浓度监测。⑥本品可能发生神经肌肉阻滞现象。⑦其他见庆大霉素。