心律失常的分子遗传学基础

心肌缺血、炎症、中毒、牵拉、创伤等病变是引起心律失常的主要原因，但这些原因是如何通过心肌的分子基因学而起作用（发病机制）则目前知之甚少，通常认为它们是多靶分子多基因不呈孟德尔法则变化。

人类基因组研究对整个生物界是一个巨大的革命。同样，在心律失常领域中亦必将有很大推动作用。对分子遗传学在心律失常中的作用机制、诊断和治疗等，是目前十分引人注目的领域。在这一方面，先天性长QT综合征是心律失常中最早及最完整被认识的一个疾病。

早在20世纪60年代，家族性先天性长QT综合征就已被阐明是一个常染色体显性遗传性疾病，是健康青壮年晕厥和猝死的常见原因。其电生理改变总的来说心肌细胞中由于遗传缺损，某种（些）离子通道蛋白缺如或功能受损，致使动作电位第3相Na＋和（或）Ca2＋所携带的内向电流未能灭活，和（或）K＋的外向电流减弱，造成第3相复极困难，心电图的表现QT时程延长，最常见的心律失常为尖端扭转型室性心动过速，最终可导致晕厥或猝死。这一综合征的基因缺损只是近年来才得以了解，1995年Keating等开始纯化并阐明HERG（human-ether-a-go-go-related gene）是心肌细胞中K＋通道的L通道蛋白的主要编码基因。HERG的α亚单位与MIRP1（Mink-related peptide　1）的β亚单位编码人类Ikr通道，它们的缺损将使Ikr减弱而复极减慢。而SCNA5则编码电压门控心肌Na＋通道，这一个基因的缺损可延迟Na＋通道的快速失活，或改变其电压依赖的灭活特征，延长复极。KVLQT1与KCNE1此两个基因主要是编码Iks通道，此二基因的缺损产生家族性先天性长QT综合征中一个特殊类型（Jervell和Lange-Nielsen综合征）。此外还不断有其他的相关基因如KCNE2等被确定。但是这还远远不足，已知与动作电位第3相复极通道蛋白有关的基因多达数十种，已被克隆出来的钾通道的基因就有30多种，有10多种在心脏上可表达，但真正征服先天性长QT综合征的分子遗传学基础仍有一段漫长的道路要走。

冠心病基因治疗例如预防冠状动脉扩张术后再狭窄等已被应用于人体，尽管由腺病毒携带的基因治疗因某些毒副反应而又被暂停，但前景看好。心律失常的分子基因治疗学亦已有突破，已有人采用腺病毒携带的方法，将钾通道蛋白基因注入大鼠和狗的体内表达钾通道。如果考虑到人类基因组的破译，以及其破译的方法学的推广应用，则心律失常的分子基因学，可望在不久的将来有一个很大的发展。而先天性长QT综合征应将是最先被人类征服的心律失常。