群体分析法的应用

NONMEM法的最初设想是为了能解决TDM中每一患者取样点多的问题，并着眼于估算临床稀疏数据的群体药代动力学参数，随着其在国际上临床药理学界的广泛应用，已从简单的估算监测药物群体参数发展到许多方面，并可用于其他领域的数据（多因素影响的同一对象随时间多次重复观察）分析，下面就NONMEM法在临床药理学各方面的应用进展分别简要介绍，并举例说明。

（一）在常规治疗监测中的应用

近10年来国外对NONMEM法的原理、统计学方法、优缺点进行了广泛的评价和考察，并用于许多临床监测药物的群体参数估算，如氨基糖苷类及其他抗生素、抗癫癎药、华法林、茶碱、利多卡因、地高辛、环孢素、细胞毒性药物等。如Yukawa等报告了220名门诊癫癎患者共505个稳态血药浓度的数据分析，最大消除速率常数与体重的0．55次方相关，15岁以下儿童米氏常数Km比成人低，粉剂相当于片剂生物利用度的89．5%。这些参数已用于口服抗癫癎药的剂量调整。因此，与经典药代动力学比较，NONMEM在分析稀疏数据时显示出很大优越性，并能获得群体中有显著意义的固定效应参数和个体间及个体自身变异，为个体化给药打下良好的基础。

（二）特殊生理病理患者群体分析

临床监测中进行大规模的群体分析研究时，随机对照试验（RCT）的严格要求受到挑战，特别是对孕妇、老人、婴儿、危重患者等特殊群体。而NONMEM法的应用增加了顺应性，同时保证足够的信息，得到较理想的群体参数。如De Vane等前瞻性地分析94例住院精神患者阿普唑仑的群体药代动力学特征，平均年龄（48±13）岁。在随机分布的时间上每一患者取样2次，CL在女性患者中增加59%，在有多种器官疾病的患者中下降26%，在＞60岁的老年患者中下降23%。

（三）生物利用度研究

Kaniwa报告了NONMEM法估算氟芬那酸、萘啶酸、甲硝唑、灰黄霉素等药物的相对生物利用度，并与传统方法作比较，突出了NONMEM法能处理零散数据的优点。另外，在模型中引入F参数，可一步得到相对生物利用度。较经典PK具有以下特点：能比较单次与多次给药试验中的个体内差异，可比较速释与控释制剂的个体间变异，可直接进行统计分析中的假设检验。

（四）合并用药的定量化研究

Antal等定量地分析阿普唑仑与丙米嗪潜在的相互作用，在丙米嗪合用阿普唑仑的不同剂量下，随机的时间点上每一患者取血样1次，阿普唑仑的浓度增加使丙米嗪的清除率下降，当阿普唑仑浓度为26．7ng／ml和44ng／ml时，丙米嗪的CL分别下降8．3%和20%，这种定量化分析合并用药的相互影响作用，能使合理用药更精确有效。

（五）生理模型群体分析

Ludden等将NONMEM法用于生理或准生理模型的数据分析，考察了NONMEM在模型复杂、参数多的情况下分析和处理数据的能力，作者用第三、四房室准生理模型分别考察了戊烷在小鼠体内的分布特征。

（六）群体药效学

药代动力学结合药效学原理进行药物的药代动力学－药效学研究，使TDM从单纯的血药浓度上升到浓度与效应的结合，并着重考察临床更有价值的药效指标。应用NONMEM进行群体药效学或群体药代动力学－药效学研究已成为TDM的新热点，文献报道逐渐增多，如肼屈嗪、阿替洛尔、多库氯铵、硫喷妥钠、齐多夫定等。Hashimoto等用NONMEM法研究了促尿钠排泄多肽对大鼠的药效学，此类多肽不仅具有促尿钠排泄及利尿作用，而且具有降血压效应，个体差异也大，过度降压还会影响肾血流供应而减弱利尿作用。作者全面考察了血压、心率及多肽降解酶抑制药对剂量效应关系的影响，这是NONMEM程序应用于复杂的药效学研究的一个少见的例子，说明它的应用领域已有重要的拓展，值得注意。

群体药效学的基本原理和方法与群体药代动力学一致，不同之处在于，将经典药代动力学模型用药效学模型代替，同时考察固定效应对药效学参数的影响，以及药效学参数的个体间变异和药效的残差误差。

（七）新药开发和临床评价

在新药Ⅰ期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法存在一定的局限性，受试对象是健康志愿者或病情较稳定的患者，受试人数较少，少有并发症，尽量避免合并用药，即研究对象基本上属匀质群体，而有些特殊的群体代表如老年人、新生儿、哺乳期妇女等，一般不作为Ⅰ期临床药代动力学研究的对象，但这些群体的药代动力学特征对某些新药最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血3～5次，很适合开展这类群体分析。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤患者等群体，可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学的评价。

（八）优化个体给药

用NONMEM法估算的群体参数进行初始化给药，特别是相关群体，将更有指导意义，可以应用固定效应参数，根据患者的实际情况，初步优化给药方案，较常规剂量法、体重剂量法、经验法更有针对性、更准确。另外，应用Bayes原理结合群体药代动力学参数编制成Bayesian反馈程序，取1～2个反馈点，能快捷、准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案，这也是NONMEM法在TDM中最重要的应用。