干扰素的应用及相关问题

慢性乙型肝炎治疗的关键在于抗病毒治疗。近年来对慢性乙型肝炎的抗病毒药物治疗已有很大的发展，目前首选的抗病毒药物之一是干扰素。

干扰素是被美国食品与药品管理署（FDA）最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物，迄今为止在临床上已经使用了20多年，已用于大量病人的治疗，是国际公认的治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，并且目前仍是惟一被认可对慢性乙肝有明确的长期治疗有效的药物。

1．干扰素的治疗作用　干扰素主要有四大生物学作用。即抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和抗肝纤维化作用。用α－干扰素治疗慢性乙肝，能抑制乙肝病毒复制促进乙肝病毒清除，减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复；防止或延缓病情发展为肝硬化；预防肝癌的发生，同时能改善病人的生活质量。

（1）α－干扰素的使用适应证：慢性乙肝患者，不论是“大三阳”还是“小三阳”，如果转氨酶升高或者肝活检证实肝组织有明显炎症，同时HBV－DNA阳性，都可以使用干扰素治疗。但如果同时合并有失代偿期肝硬化、自身免疫疾病或者其他重要脏器病变，则不适合使用α－干扰素治疗。

（2）用药方法：干扰素1次300～500万U，肌内或皮下注射，第1个月每日注射1次，以后隔日注射1次。疗程至少6个月，根据病情需要，可延长疗程至1年以上。

（3）注意事项：治疗过程中应定期做ALT、HBVDNA定量和乙肝“两对半”检查。只要DNA定量在降低，ALT水平或者“两对半”指标有改变，说明治疗有效，应继续治疗，不能随便停药。

治疗必须达到以下效果3个月后才可以停药：①转氨酶恢复正常；②HBV－DNA转阴；③e抗原转阴，并且e抗体转阳，此称之为“完全应答”。达到完全应答后，必须再巩固治疗3个月，以提高疗效，防止复发。临床用药情况证实，如果确属适应证，且用药规范，在疗程结束时约50%的病人可达到完全应答，疗程结束后若长期随访，还能观察到α－干扰素能逆转或阻断肝纤维化的发展。

2．用干扰素应注意什么

（1）ALT（谷丙转氨酶）的一过性升高：用α－干扰素后5～8周，出现“应答”的患者常出现ALT升高，有的患者表现为ALT水平阶段性波动。这是患者免疫系统被激活，机体正在清除感染的肝细胞的表现。一般在治疗后3～4个月ALT即可恢复正常，并伴有e抗原和HBV－DNA的转阴。此种ALT升高通常预后较好，不提倡给予降酶药。但如果出现黄疸，应停用α－干扰素，等黄疸消退后再继续使用干扰素。

（2）不良反应问题

①常见不良反应：干扰素的不良反应常是可逆的，常见的不良反应是注射数小时后患者出现感冒样症状，如畏寒，发热，乏力，头痛，肢体疼痛，关节痛，肌肉痛，恶心，心悸等。多数病人发生在治疗早期，继续治疗一段时间后会逐渐减轻。不能耐受这些不良反应的患者，可在注射α－干扰素后2～4h用些解热镇痛药如对乙酰氨基酚（扑热息痛）等对症治疗。也可将注射时间安排在晚上，以减轻症状。

其他可逆性的不良反应如脱发等，停药后会逐渐恢复正常，可暂时不做处理，一般都不必减量或延长治疗间隔期，以免影响α－干扰素的疗效。

少数患者在长期注射后会出现外周白细胞和血小板一过性降低，一般停药后可自行恢复。也可加用促血细胞升成药对症治疗，并观察血象的改变，必要时可暂停干扰素，恢复正常后再继续使用。

②严重不良反应：近年有关严重不良反应的报道日趋增多，虽然发生率较低（1%），但常引起严重的并发症或迫使治疗中断，0．1%的用药者可因此而致命。其出现时间长短不一（用药后5分钟到1年）。据新近意大利73个临床中心对1　124例接受干扰素治疗者的总结：0．04%（5例）患者死于药物性肝功能衰竭或脓毒症；0．07%（8例）患者发生危及生命的不良反应，包括严重的导致自杀倾向的抑郁症和骨髓抑制；1．2%（131例）发生了严重的但未危及生命的不良反应。如症状性甲状腺疾病（71例），免疫介导的皮肤疾病（14例），糖尿病（10例），精神病（4例），阳萎（5例），外周神经病变（3例）和溶血性贫血（2例）。日本报道677例患者分别接受600万～1　000万单位大剂量α－干扰素治疗慢性丙型肝炎，每周3次，用药24周，8%出现严重不良反应。包括5例糖尿病、12例甲状腺功能亢进、6例甲状腺功能减退、3例间质性肺炎、1例系统性红斑狼疮综合征、2例自身免疫性血小板减少性紫癜、1例突发性听力损害等，并有23例患者出现抑郁，产生自杀念头。严重不良反应主要有以下几方面：

一是神经精神症状：无论何种干扰素，均可引起失眠，精力分散，情绪改变，易激惹和抑郁等不适，以抑郁最为严重。长效制剂可致20%～30%的用药者发生程度不等的抑郁表现，轻者性格改变，如不喜言谈，情绪郁闷，自闭，缺乏自信，焦虑等，重者可有自杀念头，自杀企图和行为。虽然5－羟色胺摄取抑制药帕罗西汀（20mg／d）或氟西汀、舍曲林口服对大多数患者有效，但出现自杀念头者应及时停药。

二是甲状腺功能障碍：长期用药者可通过诱发甲状腺的自身免疫反应，易于发生甲状腺功能障碍，常迫使治疗中断。美国报道42例用药者，6例患者有甲状腺功能损害或甲状腺自身抗体滴度增高。其中2例接受治疗4个月后出现明显的甲状腺功能障碍、损伤性甲状腺炎和甲状腺中毒症。另2例为亚临床甲状腺功能减退伴轻度促甲状腺素升高。因此应在治疗前和用药过程中，每3～4个月检测1次甲状腺相关激素。对合并有甲亢的肝炎病人，需待甲亢病情控制后再进行干扰素治疗。

三是肝脏的损害：由于干扰素能诱导自身免疫反应，因而可导致自身免疫性肝炎的发生。Garcia－Buey等报道，144例丙型肝炎患者用药后，7例女性病情恶化，血清转氨酶，γ－球蛋白水平增高，自身抗体阳转，诊断为自身免疫性肝炎。经停用干扰素并加用免疫抑制药，所有病人病情好转。此7例患者有相似的HLA表型，提示女性有发生自身免疫性肝炎的基因易感性，且被干扰素的免疫刺激作用所激发。干扰素还能诱发和加重胆汁性肝硬化而迫使治疗中断。

四是眼、耳功能损害：Kawano等发现63例患者治疗前均无视网膜损害，但治疗中有36例（57．1%）发生视网膜异常和病变，包括25例视网膜出血。糖尿病和高血压患者尤为多见，Kanda等对73名患者听力功能进行前瞻性研究，治疗过程中有32例（44%）出现听力损害，主要为耳鸣和听力丧失。停用干扰素数周后好转。

五是心血管系统：日本的一个研究对295例接受312个干扰素疗程时的心血管功能进行监测，60例在疗程中发生心血管不良反应，结束疗程一年后又有4例发病，包括心律失常，局部缺血性心脏病和心肌病。Tera－Sawa等还报道了1例女性患者治疗45天后发生急性心包心肌炎，导致心源性休克，临床表现为完全房室传导阻滞。区域性心壁运动异常和心包渗出液。在意大利的一个小型前瞻性研究中，11例丙型肝炎患者用定量放射性核素做心血管造影，发现在治疗1个月后，左室排血减少，5例患者减少超过10%。说明干扰素对心脏有明显的毒性作用。

六是过敏反应：多见荨麻疹、斑丘疹、口唇疮疹，少数为血清病样，个别出现过敏性休克。

七是导致骨髓抑制：与普通干扰素一样，长效制剂也可抑制骨髓，引起血细胞减少，如对红细胞生成的抑制作用，呈剂量依赖性。尤在大剂量给药时，利巴韦林易引起溶血性贫血，二者联合治疗丙型肝炎时更易发生贫血，严重时需要减少用量甚至提前停药。联合应用于2～4周个别敏感者血红蛋白最多可降低30g／L，此时可应用利血生或促红细胞生成素治疗。当血红蛋白降至不足100g／L时就减少用量，低于80g／L时应提前停药，此时血红蛋白可迅速恢复正常。长效干扰素导致中性粒细胞减少的发生率高于普通干扰素，亦为迫使治疗中断的原因之一。患者用药后2周白细胞下降最为明显，4～6周后逐渐回升，因而在此期间宜注意密切检查血常规，及时加用提升白细胞的药物。中性粒细胞水平低于0．75× 109／L时应减少用量；降至0．5×109／L时应及时停用。有报道，早期应用粒细胞集落刺激因子或粒－巨噬细胞集落刺激因子，可有效对抗白细胞下降，并提高抗病毒应答。普通干扰素治疗可使血小板生成素产生减少或导致血小板阻塞毛细血管而使血小板下降10%～15%，长效制剂的这一反应更为明显，敏感者于治疗后24h即可出现血小板降低，若低于50×109／L，需要减量，低于30× 109／L，则应停药。这一不良反应应用糖皮质激素治疗有效。如用药后血小板短期内明显或快速降低，应注意是激发自身免疫功能紊乱的可能。

八是其他：干扰素能产生免疫损害导致胰岛细胞损坏而造成1型糖尿病，诱发2型糖尿病酮症亦有报道。另有1例59岁女性接受α－2b干扰素治疗后出现脸部和眼睑水肿，并进行性发展伴有眼球突出，发热，肝功能损害，各类血细胞减少和播散性血管内凝血（DIC）。最终死于出血性休克，尸体解剖诊断为组织细胞吞噬细胞性脂膜炎。Kawano等在治疗1例丙型肝炎患者时，引起强烈免疫反应，病情恶化，经地塞米松，泼尼松治疗后方好转。偶有导致严重的溶血性贫血、局部缺血性结肠炎、吉兰－巴雷（格林－巴利）综合征、功能性子宫出血、肝衰竭等。与利巴韦林联合用于丙型肝炎可导致肾功能不全、间质性肺炎伴呼吸窘迫综合征、重症肌无力、乳糜泻等，临床应加以警惕。

因此，临床上在给病人应用长效干扰素治疗前，应尽可能地让他们了解用药后出现的不良反应，掌握必要的观察、检查方法和简易的应对措施，准备好对症处理药物，并知道如何复查，当反应严重时应在专科医师的指导下选取恰当时机减量或停药，以期最大限度地保持有效剂量和疗程，使抗病毒作用得到最佳发挥。

（3）α－1b干扰素更适合用于中国人：α－干扰素又可分为十余种亚型，目前在临床上广泛使用的主要是重组人干扰素α－1b、α－2a和α－2b。从干扰素的来源上来看，α－1b和α－2b是从正常人白细胞中诱生的，是从骨髓瘤细胞中诱生的。白细胞是人体的正常细胞，而骨髓瘤细胞不是人体的正常细胞，干扰素作为一种生物治疗制剂，理论上讲，愈接近正常自然状态的愈好。而中国科学家经过多年的研究发现，中国人白细胞经病毒刺激后，诱导产生的所有干扰素最主要的亚型是α－1b。这说明，α－1b才最符合中国人的自然状态。另外，大量的临床和科研资料已经证实，α－1b的临床疗效与α－2a、α－2b相同，但不良反应的发生率更低，由此可见，α－1b干扰素更适合中国人使用。

3．正确认识干扰素在临床的应用　病毒性肝炎是一种常见病，在已知的5种病毒性肝炎（甲型、乙型、丙型、丁型和戊型）中，乙型和丙型肝炎极易转化为慢性。其预后较差。随着肝纤维化进展常发展为肝炎后肝硬化，甚至发展成危及生命的原发性肝癌，因而乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）的感染是危及全球人类健康的疾病。

目前，医源性传播，即通过输血或血制品和被感染的医疗器械及物品仍是乙型、丙型肝炎的重要传播途径。母婴垂直传播，性接触，家庭内密切接触也是乙肝的传播途径。根据世界卫生组织（WHO）的报道：全球约有3．5亿乙肝病毒携带者，有20%～30%的人患有各种不同程度的肝脏疾病，其中约有4　500万人死于肝炎后肝硬化，600万人死于原发性肝癌。我国为肝炎的高发地区，根据全国范围的流行病学调查，我国人群中HBV的感染率高达约60%，占我国人口10%左右，即约有1．2亿人为乙肝病毒携带者。

慢性病毒性肝炎的治疗十分棘手，目前尚无特效药物。治疗原则应从以下五个方面考虑：①估计肝功能的损害程度给以保肝治疗；②分析病毒活动和复制的情况给予抗病毒治疗（检测乙肝病毒标志物，即俗称的“两对半”，检测乙肝病毒基因即HBV－DNA）；③判断有无肝纤维化给予抗纤维化治疗；④分析患者全身的免疫状态，给予免疫调节治疗；⑤针对患者全身状况给以相应的治疗。其中抗病毒治疗尽管尚无理想的药物，但十分重要，它是治疗的根本，而其他几方面的治疗多为治标。

急性自限性的甲肝及戊肝不需要进行抗病毒治疗，而慢性乙肝及急慢性的丙肝均需考虑抗病毒治疗，在众多的抗病毒药物中，干扰素被认为是治疗慢性乙肝及急慢性丙肝的有肯定疗效的药物。干扰素的治疗研究已日渐成熟。在适应证、剂量、疗程与疗效方面，国内外学者已取得共识。

干扰素具有广谱的抗病毒活性（它对乙肝病毒DNA及丙肝病毒RNA的复制有一定抑制作用），抗肿瘤活性及免疫调节作用。此外，近年来研究发现干扰素可通过其抗病毒活性、免疫调节作用及抗增殖作用并通过改善肝脏小叶间及门静脉区炎症的作用，从而间接地对抗肝纤维化的生成。因此，长期应用干扰素不仅可以抑制病毒复制，降低传染性，还可以减轻肝脏的炎症反应，减轻病理损害，同时可以防止慢性病毒性肝炎向肝硬化的发展，减少肝癌的发生。

应用干扰素治疗慢性乙肝时疗效是有限的。一般应用300万U，每周3次或隔日1次，共3个月1疗程，其HBeAg与HBV－DNA的阴转率，在治疗结束时为25%～40%，而远期疗效为20%～25%。国外学者主张加大剂量（500万U至1　000万U），延长疗程至4～6个月，疗效可能有所提高。在HBeAg阴转后，其抗体可呈阳性，称为e抗原抗体的血清转换，即通常所说的“大三阳”变为“小三阳”了，而乙肝表面抗原的阴转率更低，仅为10%～15%。此外，由于我国的乙肝常因母婴的垂直传播使婴儿在围生期或新生儿时受染，因而自幼即已携带上HBV，这种患者对干扰素的疗效较差。对于慢性乙肝患者通过干扰素治疗约有30%患者可获得长期持续的疗效，提高了生存质量和生存期，减少了肝硬化和肝癌的并发症。

国外学者认为，急性乙肝因无特效的治疗方法，HBV感染后约有10%转为慢性HBV无症状携带者，约有30%的患者在急性乙肝的过程中，由于其干扰素系统活性低，不足以产生有效的内生干扰素，从而导致向慢性化发展，故主张可用干扰素治疗急性乙肝，安全有效，明显缩短了病程，提高了表面抗体的应答率，但目前还不能评价其防止慢性化发展的疗效。使用干扰素治疗慢性乙肝，应请注意适应证的选择，符合下列条件的病例，可取得较好疗效：①2倍正常值（ALT＜10倍正常值）；②HBV－DNA（＋）和HBeAg（＋）；③病程小于5年；④不合并其他类型病毒性肝炎感染；⑤不合并HIV及其他免疫性疾病。

干扰素的不良反应为“流感样症状”，经过一定的处理即可耐受，而且个体的反应差异很大。暂时的白细胞与血小板的减少均是可逆的，因而在干扰素的使用中，应注意监测血象（白细胞、血小板）、尿常规、肝功变化。

随着医药学的不断发展，新一代核苷类抗病毒药物已开始应用于临床，在正确使用干扰素的同时，可考虑与这些药和其他抗病毒药的联合应用，并客观分析其疗效。

4．使用长效干扰素应关注其不良反应　干扰素是目前治疗病毒性肝炎的主要药物之一。对乙型肝炎患者，应用干扰素联合拉米夫定；对丙型肝炎患者，应用干扰素联合利巴韦林为当今通用的治疗方案。普通干扰素因半衰期短，需每日至多日注射，而慢性肝炎需长期用药。新近问世的聚乙二醇化（Peg）长效干扰素，它将干扰素与聚乙二醇结合成大分子物质，使得药物从肾脏排泄的速率大为减慢，半衰期较普通干扰素延长7～10倍，投放临床后受到人们的青睐，本类药物现有Peg干扰素（派罗欣）和α－2a干扰素两种，二者疗效和毒、副作用相近，血清学应答率均优于普通干扰素（高16%～20%）。由于仅需每周给药1次，使治疗依从性大大提高。一时成为治疗慢性病毒性肝炎的用药新宠。很多患者由于忽视了其不良反应的存在，花费了不菲的价钱用上药，但中途又不得不因为难以耐受的毒、副作用而停药。一般认为干扰素的不良反应与所用剂量，次数直接相关，而与品种关联不大。

5．在应用干扰素过程中转氨酶升高莫惊慌　应用干扰素治疗乙型病毒性肝炎（乙肝），特别是体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV－DNA）高浓度的患者更适用。然而，应用干扰素治疗乙肝有25%～40%患者出现丙氨酸转氨酶ALT升高现象，患者常担心是不是病情加重。对干扰素治疗乙肝过程出现ALT升高，过去也没有令人信服的解释，最近有人提出此种现象是由于病毒在肝细胞内长期增殖，突然遭受干扰的结果。2001年美国《肝脏病学》杂志发表奈尔等人一项回顾性研究，对干扰素治疗乙肝和治疗前患者体内HBV－DNA量和治疗过程中ALT升高以及与治疗效果之间关系做了一个比较明确的解释。该项研究针对121例乙肝患者应用干扰素得到控制的42个病例进行了分析。应用干扰素治疗的乙肝患者，经6个月后观察，其中HBV－DNA阴转和e抗原消失者，在治疗期间多数ALT升高，研究还发现，治疗前体内HBV－DNA浓度高（100μg／ml以上）者，同时ALT也高；在治疗过程中ALT出现中度（172～343U）升高乃至高度（344U以上）升高者，正显示干扰素对病毒发挥了作用，ALT高度升高，正显示高度疗效。由此得出结论是：应用干扰素治疗乙肝，高病毒量患者可出现ALT高度升高，而ALT高度升高正证明患者细胞免疫功能增强，体现干扰素抗病毒的作用。

根据上述研究资料可以认为，应用干扰素治疗乙肝，在治疗过程出现ALT升高，并非是病情加重的表现，相反很可能是干扰素显效的表现，因此不必担心，可结合HBV－DNA量和e抗原变化综合判断，随着这些成分的减少、消失，ALT也将随之恢复正常。