历史与回顾

很多研究与观察在精神分裂症与孕产并发症之间建立了一种联系，应用发育学说和非遗传学理论来解释。但是，这种关系是否真正存在尚有置疑。其实精神分裂症的发育学说由来已久，我们从历史的观点来审视这些研究，并应用现代医学观点来认真评价这些研究的结论，为精神分裂症的病因学增添更为丰富的内涵。

首次将产科并发症与精神分裂症联系起来的最早文献是1934年发表在美国精神病学杂志上的一篇论文，作者Rosanoff AJ，handy LM等的论文题目是“论所谓分裂症精神病之病因学”（The Etiology of So-Called Schizophrenic Psychoses）。他们研究了142对双生子的精神分裂症的同病率与非同病率情况，作者的研究结果认为，精神分裂症可以被看着是“一种起因于产伤的去脑综合征”（decerebration syndrome which may result from birth trauma）。然而类似的话题一直再也没有被提起，直到1956年，Pasamanick及其同事提出了他们的“产伤后续学说”（continuum of reproductive casualty），其中说明怀孕和生产过程中的并发症可以导致胎儿和新生儿死亡、脑瘫、癫、精神发育不全和行为障碍这样一个阶梯式的变化，这篇论文在儿童精神病学界影响颇大。20世纪60年代早期，怀孕并发症（特别是妊娠中毒症、出血严重的母亲疾病）与儿童精神病之间的阳性联系层出不穷。但是当时的儿童精神病分类与诊断的不规范和不统一阻止了这项研究的继续。Pollack（1966）进行了一个全面的文献复习，他认为“这些结论强烈支持开展这项研究是十分必要的”。直到10年后才有相似的研究发表，是Torrey及其同事在1975年发表的妊娠出血与儿童精神病之间关系的研究。

（一）低出生体重研究（1966－1970）

当1966年人们的注意力已经转移到成人精神分裂症时，Lane和Albec报道了52例住院精神分裂症成年人的出生体重，明显均低于他们的同胞。尽管患者的平均出生体重与他们的同胞相比不同的情况很明显，但真正的差异值却很小（在175g之内），并且只有很少的病人达到了“出生低体重”的标准（＜2　500g）。而且，入组的样本比起未入组的出现了一种出生体重的“分配转换”现象。1967年Stabenau和Pollin发表了对100对未同患精神分裂症同卵双胞胎出生史的分析，明显发现多数患精神分裂症患者是双胞胎出生时是两个里面较轻的，并且经历过产时并发症，特别是窒息。但之后的研究者却并未发现患精神分裂症的个体和其同胞或对照组在出生体重上有什么显著差异。也许这些研究在找出差异上动力不足，因为其组间出生体重差异的均值实际上与Lane和Albec的报道极为相似。“人群转换”的流行病学概念直到近年来才引起人们的注意。

（二）高危人群研究（1970－1980）

第二阶段的学说起于哥本哈根高风险研究中的一篇对产科并发症数据的分析。“高风险”设计研究了那些患精神分裂症父母的后代，他们患精神分裂症的风险是普通人群个体的10～15倍。Mednick发现在20岁之前患精神疾病的“高风险”儿童有70%曾遭受一次或更多严重的孕期和产时并发症，而保持正常的高风险组只有15%，对照组（即未患精神分裂症父母的后代）只有33%有这种情况。Mednick用遗传易感性的观点推测，精神分裂症只出现在出生时缺氧所引起的海马选择性损伤的情况下。其他高风险研究组的分析显示出过多的无法解释的胎儿和新生儿夭折，孕期出血和水肿，以及新生儿问题。而策略集中于高风险儿童的研究却遭受了一系列负面发现的打击，特别是有两篇报道说并未发现女性精神分裂症患者与其他女性精神障碍患者在出生史上存在什么差异。一篇综述推论并无足够证据说明患精神分裂症的父母生育时容易出现产科并发症。尽管这一论断后来受到了挑战，关注高风险后代的研究还是到1980年就结束了。实际上，只有寥寥几篇关于产科并发症和精神分裂症主题的文章在之后的几年得以发表，对该主题的兴趣看来已经减退了。新的脑影像学技术的发展推动了下一个学术时期的到来。

（三）脑影像研究（1984－1987）

精神分裂症患者脑室增大的发现最初被认为是神经系统退化的影响。但研究者却发现脑室扩大在疾病初起时就已存在，并与高风险精分裂症患者组的产科并发症病史呈正相关。Murray和其同事提出新生儿脑室内出血可能是精神分裂症患者脑室扩大的一个原因，并且提出了“家族性”和“散发性”障碍形式的区分。Andreason与其同事发现精神分裂症患者大脑和颅腔体积均有缩小，并提出了“一些早期发育异常的类型，例如分娩并发症”可能是引起这种现象的原因。这一假说或模式认为精神分裂症与遗传及环境因素共同导致的潜在性和静止性脑病变有关，从而影响了正常的大脑成熟过程。产科并发症和精神分裂症相关的证据为神经发育假说提供了重要的证据。

（四）病例对照研究（1987－1997）

1987年，Lewis和Murray发表了一篇病例对照研究报告，报道了精神分裂症患者比其他精神病更有可能在病历中反映出产科并发症的病史。在另一篇文献中，作者把所有病人按家族史，发病年龄，病前人格，脑容积大小分组，并比较各组间产科并发症的患病率。对各组的探究和对产科并发症关联的研究是这几年所不断重复的主题。另一项研究成果是对所谓“Lewis-Murray”量表的介绍，用于评定关于产科并发症的回顾性信息。Lewis-Murray量表可以用来评估关于病历、出生纪录和母方访谈的信息。它来自于6个原始量表的综合，并由15个并发症组成，评估的阈值为“确切”或是“不确定”。

3个因素的综合：①“神经发育假说”所提供的理论框架；②将病历、母亲回顾等作为产科并发症信息来源的可能性；③运用操作简单的评估量表这令探索产科并发症与精神分裂症联系的样本控研究在20世纪90年代早期和中期迅速增长。但由于该方法的局限性，这一庞大的研究结果反而模糊而非阐明了这一联系。一些研究发现产科并发症具有明显的全面作用，而另一些研究却未发现。有些研究没有普通人群对照组，而另一些包括了同胞对照组。Lewis-Murray量表的不同版本均有应用，但结果仍只表现为一个总值。尽管一些研究明显想用群体研究的方法，但最终的样本选择改变了尺度，因而存在偏向性。很多研究仅依靠母亲的回忆作为暴露信息的来源。分组分析很普遍，但出现了不一致的结果。产科并发症与家族史、既往史、思维异常、发病年龄、性别、神经病学异常、种族和出生季节等指标一起均进行了检验。对精神分裂症的环境危险因素的研究变成了“循环流行病学”的一个实例，称为“固着于某一实证水平的趋势，例如在一种研究设计上停滞不前”。

1995年，Geddes和Lawire对16个样本对照研究和2个随访研究的已发表结果进行了Meta分析。他们推断广义的产科并发症和后发的精神分裂症之间存在着一种有限的关系，其总的可能值为2.0［95%可信区间（CI）＝1.6～2.4］。但他们也强调了2点重要说明：①在文献中有证据表明其选择和公开的偏倚；②在样本对照研究和随访研究之间存在着显著的基因差异性。为了检验出特殊的并发症，Geddes与其同事从12个运用Lewis-Murray量表的样本对照研究中的研究者处得到了原始数据，并用这些单个患者的数据进行了Meta分析。该分析基于700名精神分裂症和835名对照试验对象的数据，发现以下产科并发症与精神分裂症显著相关：羊膜早破、早产、使用复苏器或保温箱、出生体重＜2　500g、产前子痫（仅见于出生纪录）以及产钳助产（仅见于母方回顾）。但关于这些研究选择和信息偏倚的问题影响了Meta分析的效应，这就需要更健全的群体研究方法。

（五）群体调查研究（1997－至今）

这一时期关于产后并发症和精神分裂症的文献从1997年开始直至今日。研究以群体性住院或病案纪录所得的大样本为特征，与一般人群出生纪录或注册的标准化、前瞻性产科数据相比较。研究者常报道个别产科并发症的差异率，并通过配对或统计调节来控制人口统计学上的偏差。

人们期待这种大型的、方法论的健全研究方式能为单个产科并发症和精神分裂症之间的关系提供清楚且一致的解答，但该方法还不能证明它已经达到了这种期望。样本研究的结果大多呈现负相关甚至是矛盾的。因此我们更愿意对这些结果进行Meta综合分析而非孤立处理。各研究间产生差异的可能原因将在Meta分析结果做出后进行讨论。结果报告的标准方式和样本研究方法的相似使得这些研究得以进行Meta综合分析。Meta分析通过对结果进行加权平均，使大型研究的影响超过小型研究的方法，为整合多次研究所产生的大量数据提供了一条途径。该方法提高了效应大小的预测性，增强了统计效力，并且有助于我们了解产生矛盾结论研究的意义。

在对观察性研究进行Meta分析时也应注意其局限性。观察性研究可能会因为混杂因素或偏倚而破坏对影响程度大小的预测，而在此基础上的Meta分析对这些因素则无法防止。在Meta分析中大样本研究相对不易产生偏倚，其变异率受综合因素调节例如性别、出生医院和社会阶层等。但样本来自于不同的人群，受限于地域、发病年龄、以及伴随和时间效应等，这些差异都可以成为混杂因素的来源。产后纪录不同并发症信息的方法和实际操作也因国家和时期而有所不同。