肿瘤的生长

（一）肿瘤生长的生物学特性

肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍形成的，即肿瘤性增生，其属于单克隆性增生，往往分为几个阶段：正常细胞受各种致瘤因素的影响后，发生转化，转化细胞的克隆性增生，然后局部浸润，最后远处转移。在此生长的过程中，恶性转化细胞的生长分数和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应（如肿瘤血管形成），共同影响肿瘤的生长与演进。

1.肿瘤生长的动力学　不同性质的肿瘤生长速度存在着极大的差异。一般成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长速度较缓慢。而成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显的肿块，且常由于血液供应相对不足而发生坏死、囊性变等继发改变。肿瘤生长的动力学与以下3个因素有关。

（1）肿瘤细胞的倍增时间：即一个细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需的时间。恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞（24～48h）短，而是与正常细胞相似或比正常细胞还要长。所以，恶性肿瘤生长迅速可能主要不是肿瘤细胞倍增时间缩短引起的。

（2）生长分数（growth fraction）：生长分数指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期＋G2期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化，离开增殖阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只是在20%左右。

（3）瘤细胞的生成与丢失：肿瘤是否能进行性长大及其长大速度决定于瘤细胞的生成大于丢失的程度。由于营养供应不足、坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响，有相当一部分瘤细胞失去生命力，并以凋亡的形式发生。肿瘤细胞的生成与丢失的程度共同影响着肿瘤生长。在生长分数相对较高的肿瘤（如急性白血病和小细胞肺癌），瘤细胞的生成远大于丢失，其生长速度要比那些细胞生成稍超过丢失的肿瘤（如结肠癌）快得多。

肿瘤的生长速度决定于生长分数和肿瘤细胞的生成与丢失之比，而与倍增时间关系不大。肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要的意义。目前几乎所有的抗癌药物均针对处于增殖期的细胞。因此，高生长分数的肿瘤（如高度恶性的淋巴瘤）对于化学治疗特别敏感；常见的实体瘤（如结肠癌）生长分数低，故对化学治疗不够敏感。临床上治疗这些肿瘤的战略是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小或去除，让残存的瘤细胞从G0期进入增殖期后再用化学治疗，以增加肿瘤对化学治疗的敏感性。

2.肿瘤血管形成　肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其提供营养的过程称为肿瘤血管形成（angiogenesis）。临床与动物实验都证明，如果没有新生血管形成来供应营养，肿瘤在达到l～2mm的直径后（约107个细胞）将不再增大。因此，诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。关于生长中的肿瘤是如何来诱导机体产生血管的问题，现在已发现由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子（angiogenesis factor），如血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth，VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblastic growth factor，b-FGF）。由于VEGF和b-FGF具有特异性血管生成作用，它们能通过其受体与相应的靶细胞（如血管内皮细胞和成纤维细胞）结合，增加内皮细胞的化学趋向性，促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生成，有利于内皮细胞芽穿透基质等。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了有利的条件。

3.肿瘤的演进与异质化　恶性肿瘤在生长过程中其侵袭性增加的现象称为肿瘤的演进（progression），可表现为生长速度加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤的异质化（heterogeneity）有关。肿瘤的异质化是指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在生长速度、侵袭与转移能力、对生长因子的依赖、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。其分子生物学的改变是在单克隆性肿瘤的生长过程中，作用于不同瘤细胞的多种附加基因突变蓄积起来，形成具有不同生物学特性的亚克隆。例如，需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长，而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长；机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择，肿瘤在生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆，从而使其生物学行为更具有侵袭破坏性。

（二）肿瘤的生长方式

肿瘤的生长方式可以呈膨胀性、浸润性和外生性生长。

1.膨胀性生长　这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于肿瘤细胞生长缓慢，不侵入周围的正常组织，随着肿瘤体积的不断增大，将周围组织推开或挤压，致使生长的肿瘤呈结节状，周围有完整的包膜，与周围组织分界清楚（图4-6）。此种生长方式的肿瘤位于浅表部位时，临床触诊可以推动，有利于外科手术切除，术后不易复发。

2.浸润性生长　这是大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生，侵入组织间隙、淋巴管、血管内，如树根长入泥土一样或呈蟹足状，浸润并破坏周围组织，故无包膜，与周围组织界限不清（图4-7）。触诊时肿瘤固定不活动，手术不易彻底切除。因此在切除这种肿瘤时，切除范围应比肉眼所见到的肿瘤范围要大，须包括相当范围的周围正常组织，但仍不易切除干净而易复发。因此，手术后还需用其他肿瘤治疗方法（如放疗、化疗等），以消除可能残留的瘤细胞。值得注意的是，个别良性肿瘤（如血管瘤）也可呈浸润性生长方式。

图4-6　子宫平滑肌瘤（膨胀性生长）

图4-7　乳腺癌（浸润性生长）

3.外生性生长　常见于皮肤、黏膜及空腔器官的肿瘤。肿瘤常向表面生长或突向管腔，形成息肉状、乳头状或菜花状等。良、恶性肿瘤均可以呈外生性生长。但恶性肿瘤基底部常同时伴有浸润性生长，由于其生长迅速，血液供应不足，易使肿瘤发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。