（一）病毒与流行病学
1.病毒学特点 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是有脂质外膜的单正链RNA病毒，属黄病毒科。迄今尚未在电镜下直接观察到HC病毒颗粒，只是在一些实验标本中看到类似的HCV样毒粒，其模式图见图4-3。
（1）基因组与编码蛋白：HCV基因组由9 500个核苷酸组成。两端为非编码区（UTR），5′端340个、3′端40～60个核苷酸，高度保守。其间有一个很长的ORF，基因结构从5′开始依次是：编码核壳蛋白的C区、外膜蛋白的E1区和E2区，然后是编码非结构蛋白的NS2、NS3、NS4A和4B、NS5A和5B区。合成约3 010个氨基酸前体多蛋白，在细胞和病毒蛋白酶作用下裂解为各个结构蛋白（C和E）和功能蛋白（NS2～NS5）。
5′非编码区含基因组起始复制和转译的顺式作用信号，是全基因组最保守的区段，可作为诊断PCR的扩增区。
图4-3 HCV病毒颗粒模式图
HCV是有外膜（E蛋白gP35）和核壳（C蛋白P22）的单链RNA病毒，推想为33～50nm的病毒颗粒（骆抗先.乙型肝炎基础和临床.3版.北京：人民卫生出版社，2006.）
E基因区是全基因组变异最大的区段，分为E1和E2区。E2区产物与脂质共同组成高糖化的外膜，疏水性高，难以成为免疫应答的抗原。E2区含2个高度区（HVR），在免疫系统的选择压力下，可发生快速突变。其中可能有产生中和抗体的抗原决定簇，因易变异而可免疫逃逸，导致HCV的持续感染。
C基因最保守，含CD81结合位点，CD81可能是CHV传染的细胞受体，但病毒的侵入机制并未完全阐明。编码的核壳蛋白约189个氨基酸，结合于病毒基因组形成核心。核壳蛋白富含碱性氨基酸，亲水性高，抗原性强，具有多种功能：可作为转录因子；与细胞蛋白相互作用；抑制肝细胞凋亡，故与癌变相关。
非结构蛋白（NS3）含加工HCV前体蛋白的丝氨酸蛋白酶，使各NS蛋白解离，还具有RNA螺旋酶的功能。在非结构蛋白中以NS3的同源性较高、抗原性也较强。NS3蛋白，NS4蛋白含蛋白酶的辅助因子，促使大片段的HCV前体转换为结构蛋白。NS5A可能与干扰素敏感性相关；NS5B是病毒复制的RNA聚合酶。
（2）相似株：体内每日可产生108～1012拷贝的HCV，又被迅速清除，转换半数值（T1／2）2.7h，因其快速复制，RNA聚合酶无校正能力，故HCV是高度异质性病毒。每一个例任一时间感染的都是相近的毒株群体（相似株或准种），nt同源性91%～99%。
基因差异难以引起宿主有效的中和和免疫应答，感染易慢性化，阻碍了疫苗的发展，也影响抗病毒治疗的效果。
（3）基因型：HCV在持续的传染过程中易发生变异，在进化中发展了不同的基因型（nt同源性66%～69%）和亚型（nt同源性77%～80%）。
迄今至少已鉴定出6个主要基因型和10多个亚型。有些基因型（1a、2a、2b）呈世界性分布。在我国大陆地区以1b型占最大优势，南方1b型占90%以上，少数是2a型；北方2a型占46%～70%；其他基因型罕见。作为血清学诊断，C区的和NS3区的抗体出现较早而消失较迟，检出率最高。
2.传染机制 HCV的靶细胞是肝细胞和B淋巴细胞，经内吞饮进入细胞，成为无包裹的基因组RNA。然后进入细胞转译机构，蛋白裂解和转译起始发生在内质网中，形成细胞内膜性结构的复制复合体，似为RNA复制的平台。复制过程的主要步骤都发生在宿主细胞的胞质中，见图4-4。
图4-4 丙型肝炎病毒的复制周期示意图
HCV经内吞饮进入肝细胞，基因组RNA进入细胞转译机构，蛋白裂解和转译起始发生在内质网中，形成细胞内膜结构的复制复合体。先合成负链RNA，以此作为模板转录子代RNA基因组，最后包装成完整的病毒颗粒释放
（引自：骆抗先.乙型肝炎基础和临床.3版.北京：人民卫生出版社，2006.）
3.免疫应答 抗外膜蛋白的中和抗体因迅速病毒逃逸未获得保护；而特异性T细胞应答与HCV感染结局密切相关，由广泛和强烈的IFN-γ型CTL清除病毒；CD4细胞也起重要的调节作用。
HCV也无致细胞病变性，也通过CTL诱导细胞病变和清除病毒。HCV持续感染由于病毒特异T细胞活性低，以寡克隆增殖，产生IFN-γ也少。抗病毒T细胞应答低效的机制可因病毒逃逸性变异、细胞因子表现型偏移（IL-10）、出现调节或抑制性T细胞、免疫无反应性、树突状细胞功能低下以及宿主／环境的因素。
4.流行病学 估计全球有1.7亿（3%）人口感染HCV。我国也是地方流行区，有慢性HCV感染3.2%（0.9%～5.0%），约3 000万人。
我国当前就诊的病例大多数在10年前由输血引起，过去95%以上的输血后肝炎是丙型病毒性肝炎。20世纪90年代初期河北省固安县因单采血浆、回输红细胞过程中污染而在献血员中发生HCV感染的暴发流行，15 000人中约有2 600人感染发病。当年发生类似情况可能不是个别的。近年来严格输血管理和限制输血，新发生的病例已经很少。HBV经性接触和母婴传播常由于黏膜暴露于血液或含血的体液，HCV经性接触和母婴传播都远不及HBV重要。
目前的高危性主要是静脉毒瘾，年感染率约10%。贫穷和低教育人群中也有较高流行率，直接皮肤黏膜暴露是最有效的传播方式。有些病例未能查明感染来源，可能由隐匿的肠胃道外感染。
（二）HCV与HBV混合感染的相互影响
1.混合感染发生情况 因HBV与HCV都由肠胃道外传播，可由相同的途径发生同时感染，或其一（急性）重叠于另一（慢性）感染。两者混合感染的流行率为10%～15%，慢性丙型病毒性肝炎中可有约10%病例混合HBsAg（－）的HBV隐匿性感染。
过去接受输血或血制品CHB病中，重叠HCV感染的发生率很高，以输冻干血浆者最高，输血次之，输白蛋白者最低。
静脉毒瘾者是HCV感染的高危人群，感染率高达50%～90%。昆明的一个调查在171例毒瘾者中有140例（82%）HCV感染。该人群血清HBV标志物（＋）者58.5%，HBV标志物（＋）者中抗HCV阳性率92%，提示两种病毒在同一人群的传播有密切联系（杨永芳，等.中华实验和临床病毒学杂志，1994，8：封4）。
在一般人群中HBV感染者中检出抗HCV、或在HCV感染者中检出HBsAg，为1%～5%。
2.病毒间的相互效应 HCV和HBV相互抑制对方的复制活性，见表4-3。
表4-3 HCV和HBV对病毒复制的相互抑制作用
数据来自：Sagnell E，et al.Hepatology，2000.
（1）HCV对HBV：体外HCV核壳蛋白可损害HBV的聚合酶活性（SpuadritoG，et al.Am J Gastroenterol，2002，97：1518），故HCV可抑制HBV复制，在HBV／HCV混合感染的病人中血清HBV滴度降低。
CHB重叠急性HC，血清HBV-DNA暂时受抑制，当HCV感染缓解时HBV-DNA水平又上升。
HCV抑制HBV的抗原表达。检出抗HCV的慢性乙型肝病大多HBsAg（－）。混合感染虽存在低水平的HBV血症，常规的酶免疫测定（EIA）可能HBsAg（－）；约1／4混合感染的慢性HCV肝病中以HBcAb为HBV感染的惟一标志物。
在单一的HBV感染、HBV混合HDV感染、HBV混合HCV感染和3种病毒混合感染的病人中，HBsAg的年清除率依次增高，在相互抑制作用中，HCV最强；三重感染中HDV对HCV的不利影响也显著。
（2）HBV对HCV：慢性HCV感染重叠HBV，HBV将强烈和持续抑制HCV，使多数病例血清HCV-RNA转为阴性。慢性混合感染中HBV也使HCV复制降低，HCV-RNA检出率（44%）显著低于单一HCV感染的病例（98%）（Mathurin P，et al.J Viral Hepat，2000，7：15）。
如HCV与HBsAg（－）的HBV变异株混合感染则是另一种情况，实验表明混合感染变异的HBV比单一HCV感染增加HCV-RNA复制量的5倍（Uchida T，et al.J Mld virol，1997，52：399），变异HBV可能增强肝内HCV复制。
3.病变方面的相互效应
（1）HCV取代HBV：有些CHB病人重叠感染HCV后，HBV复制静止，甚至携带状态结束，但ALT依然升高，提示HCV已取代HBV成为肝炎持续的病原，新开始HCV感染，对肝炎的活动性更为重要，大多数ALT继续异常，病变继续，甚至恶化。
（2）慢性HBV感染重叠HCV：AsC重叠HCV感染可激活原有静息的病变；原来已趋稳定的CHB重叠HCV后病变活动，并加速进展。慢性HBV感染如有HCV重叠常表现为急性黄疸型肝炎，失代偿可达35%、肝衰竭约10%。
HC病变大多较轻，单一的HCV感染引起急性重型肝炎的很少，而暴发性HB中混合HCV的可超过10%，HCV可能是HB加重的因素之一。但在HDV的地方流行区，混合HCV感染引起的急性重型肝炎，远不如混合HDV感染发生的急性重型肝炎多。
（3）慢性HCV感染重叠HBV：HBV重叠于慢性HCV感染可发生重度临床过程，近30%的病例表现为急性重度肝炎；而单一急性HBV感染、或慢性HC急性活动都少有重度表现。
4.混合感染与肝细胞癌（HCC） 慢性HBV感染与HCC相关，慢HCV感染也与HCC相关。当前在我国HBV感染是发生HCC的主要高危因素，HCC病人中检出HBV标志物的可达70%～90%；而可检出血清抗HCV的不到10%，但有可能继续增长。
HBV和HCV感染作为HCC的高危因素，主要经由肝硬化发展。肝硬化病例中HCC年发生率约3%。HBsAg（＋）抗HCV（＋）的病例发生率最高。分析相关的因素是：年龄＞59岁、酗酒、较长时期的肝硬化、AFP＞20ng／ml和HBV／HCV双重感染。
混合感染与HCC的发生，见表4-4，是相加或协同作用。
表4-4 HBV及／HCV与HCC发生的关系
［引自：（江苏启东的资料）叶本法，等.中华流行病杂志，1994.经简化］
5.抗病毒治疗效应 IFN-α和利巴韦林（病毒唑、三氮唑核苷）联合是对慢性丙型病毒性肝炎的标准治疗。HBV与HCV混合感染对IFN－α较不敏感，即使清除其一，病变将继续存在，甚至因失去对另一病毒的抑制作用可使肝炎加重。较大剂量和较长疗程可有较多病例获得持续效应。
应用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）派罗欣180μg，每周1次，联合利巴韦林1 000～1 200 mg，每日2次，治疗24～48周，随访24周，治疗慢性丙型病毒性肝炎取得了良好效果，而且患者有较好的耐受性。
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