双氯芬酸

又名双氯灭痛。

【性状】

本品常用其钠盐，为无色结晶性粉末。熔点282～285℃，可溶于水。

【药理作用与用途】

1．基本作用与用途　本品为一种新型的强效消炎镇痛药，其作用比吲哚美辛强2～2．5倍，比阿司匹林强26～50倍，其特点是药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。用于类风湿关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症、手术及疼痛，以及各种原因引起的发热。

2．新剂型的作用与用途　双氯芬酸缓释片溶出符合零级动力学模型，t1／2为263．95min，体内过程符合一室模型。口服研究表明本品与肠溶片相比，两者起效速度和生物利用度无显著差异，而消除半衰期前者明显大于后者。用滴眼液对兔一次性给药，可有效地抑制因前房穿刺引起的房水蛋白质浓度升高，其药效高于地塞米松眼药水；对辣椒酊所致的眼部、前眼炎症反应，可显著减轻炎症强度，尤以前24h最明显；可用于白内障等术后炎症、眼色素膜炎等疾病。双氯芬酸-β-CD包合物溶解度与单药相比增大0．85倍，溶出速率提前5．32min，有显著性意义。双氯芬酸栓及其中空栓能避免其对胃的不良反应；病理观察表明对兔直肠、肝、肾刺激性和毒性较轻，不产生任何症状；动力学研究显示，直肠给药后Cmax、AUCo→∞明显优于口服给药，其F值为口服的7．9倍，双氯芬酸胶浆直肠给药有较好的止痛作用，可用于肾绞痛的治疗。

【新剂型】

1．双氯芬酸口服混悬液［127］　双氯芬酸（1．0）、HEC（0．5）、CMC-Na（25．0）、山梨醇（0．05）、山梨酸（0．1）、枸橼酸（0．2）、糖精钠（0．06）。用高速搅拌使CMC-Na混悬于水中，加HEC膨胀1h，加山梨醇和山梨酸，在搅拌下加热至80℃，冷至室温后，搅拌依次加入维生素C、枸橼酸和糖精钠溶解，与双氯芬酸混合，加水至全量，混合乳化，除去空气即得。

2．双氯芬酸乳（静脉注射）［127］　取双氯芬酸（1．1）、豆油（20．9）、水（28．0ml）、甘油（32．7ml）和卵磷脂（8．7），置高速组织捣碎机内，搅拌3次，再加入高压乳匀机内，在氮气流下采用一定的低压匀化，至油粒直径至1μm以上，冷却，过滤，分装，即得。

3．双氯芬酸缓释片［127］　双氯芬酸（0．1）、PVPC（0．1）、HPMC（30．0mg）、硬脂酸（5．0 mg）、微粉硅胶（1．0mg）。将药物和辅料混匀，制粒，压片，即得（片重141mg）。另一缓释片方为双氯芬酸（0．15）、氢化蓖麻油（120．0）、EC（40．0）［128］。

4．双氯芬酸颗粒［129］　双氯芬酸、鲸蜡醇（十六醇）、卵磷脂按35∶62∶3混合制粒（粒径1～1．5 mm），用Eudragit E30D包衣即得。用氢化大豆磷脂、胆甾醇等制备双氯芬酸缓释颗粒剂，随着制剂中胆甾醇含量的提高，其释放速度变慢［130］。

5．双氯芬酸缓释微囊［131］　将双氯芬酸分散溶解于明胶溶液中，加到含聚乳酸的二氯甲烷溶液中，超声处理制成W／O乳剂，冷至明胶层固化，加至冷却的PVA磷酸缓冲液（pH　6．0），匀化，制成W／O乳剂，除去二氯甲烷，过滤，蒸馏水洗涤，减压干燥，过100目筛即得。

6．双氯芬酸缓释丸［132］　双氯芬酸（0．75 kg）、蔗糖（1．5kg）、PVP（11．25）、HPC（25．0）、HPMC（18．0）、EC（42．0）、滑石粉与硬脂酸镁混合物（95．5）18g，乙醇适量，用含双氯芬酸的黏合剂包制核粒，再用水不溶性聚合物／水溶性聚合物、润滑剂和抗酸化合物的混合物进一步包衣即得。

7．双氯芬酸缓释栓［133］　用含硅胶Aerosil R972的半合成甘油酯H-15为基质设计的双氯芬酸缓释栓。该品种具有生物利用度高、长效等优点。

8．双氯芬酸注射用冻干针［134］　双氯芬酸（75．0）、右旋糖酐（100．0）、甘氨酸（200．0）、32%氢氧化钠溶液（110．0）。以上各组分溶解于8　000 ml注射用水中，分装成每支10ml，冻干。该冻干剂在使用前溶于含维生素B类的注射用水中，pH 7．5～8．0。

9．双氯芬酸洗眼液和滴眼液［135］　取双氯芬酸（0．1）、硼砂（0．868）、氯化钠（0．29）、β-CD（1．0），溶于80ml蒸馏水中，再加入乳酸钙（0．15），加水稀释至100ml即得［136］。

10．双氯芬酸胶浆［137］　双氯芬酸（1．0）、95%乙醇（36．8ml）、丙二醇（10．0）、4%卡波姆940溶液（25．0）、三乙醇胺（91．5），加水至100g，该胶剂黏度为20Pa·s，pH为7．5。

11．双氯芬酸直肠胶浆［138］　双氯芬酸（10．0）、CMC-Na（15．0），蒸馏水加至1　000ml。取双氯芬酸溶于800ml热蒸馏水中，然后再将CMC-Na撒入，待其完全溶解后，加水至全量，搅匀，分装即得。

12．双氯芬酸油膏［139］　双氯芬酸（1．0）、PEG-4000（15．0）、1，3-丁二醇（2．0ml）、枸橼酸（0．2），以上各组分混合，加入凡士林（41．8）、硬脂酸（20．0）、异鲸蜡醇（20．0）的溶液中（80℃溶解）混匀，冷却，至室温即得。

13．双氯芬酸泥敷剂［140］　取双氯芬酸（2份）、PVP（7份）、氢氧化钙（38份）、1，2-丙二醇（10份）、1，3-丁二醇（13份）、PVA（5份）、异丙肉豆蔻酸酯（1份）、水（22份）、明胶（2份），混匀即得。

14．双氯芬酸喷雾剂［141］　取双氯芬酸（1 kg）、丙二醇（5kg）、异丙醇（44kg），按本剂型技术制备，可借助非金属喷雾器喷雾。

15．双氯芬酸透皮贴［142］　双氯芬酸（1份）、1，3-丁二醇（13份）、70%山梨醇溶液（50份）、聚丙烯酸酯（4份）、PVP（3份）、明胶（1份）、尿素（1份）、氢氧化铝（0．5份）、水（22．3份）、防腐剂和枸橼酸适量。制成透皮贴（1mg／cm2）。

16．双氯芬酸（胃肠外给药）溶液［143］　双氯芬酸（7．5）、丙二醇（48．0）、PEG-400（36．0）、EDTA（20．0mg）、焦亚硫酸钠（200．0mg）、利多卡因（2．0），水加至200ml，溶解，混匀，用氢氧化铝调pH为8，即得。另一方为双氯芬酸（75．0）、90% DMSO（300．0）、甘油（47．5ml）、丙二醇（25．0）、水（100．0ml）、95%乙醇（18．4ml）。

17．双氯芬酸控释片［144］　①亲水凝胶骨架片的制备　缓释颗粒，将双氯芬酸（40．0mg）与CMC-Na（40．0mg）、MC（30．0mg）、硬脂醇（十八醇）（30．0mg）、乳糖（10．0mg）等全部原料均通过80目筛，充分混匀，以5%CMC-Na胶浆制软材，过20目筛制颗粒，45℃干燥，整粒；速释颗粒，双氯芬酸（10．0mg）与乳糖（20．0mg）、磷酸氢钙（16．0mg）混匀，制粒同上。将上述二颗粒混匀，加硬脂酸镁压片即得。②另一不溶性骨架片的制备：缓释部分，取双氯芬酸（40．0mg）与EC（50．0 mg）、HPMC（20．0mg）、硬脂醇（十八醇）（30．0 mg）、乳糖（10．0mg），混匀，以乙醇为润湿剂制软材，过20目筛制粒，45℃干燥，整粒。将与上方的速释部分混匀，加硬脂酸镁压片即得。

18．双氯芬酸霜［145］　取双氯芬酸（10．0）、水杨酸（20．0）、阿佐恩（20．0ml）、二甲基亚砜（300．0ml），配成乳膏1　000g。

19．双氯芬酸栓［146］　取适量半合成脂肪酸水浴加热溶化，待冷至45℃左右，加入过100目筛的双氯芬酸，搅拌混合，使主药与基质混匀后，注入栓模中，冷却，脱模，即得（粒重1．6g，每粒含主药50mg）。

20．双氯芬酸中空栓［147］　取半合成脂肪酸酯（85．0）和大豆磷脂（15．0）在80～90℃水浴中熔化，加双氯芬酸（25．0mg）混匀后，注模，然后将圆锥体插入栓模中间部位，待冷却后，抽圆体，形成空腔，放冷，于空腔内注入适量以甘油为助悬剂、蒸馏水作为分散介质制成含10mg双氯芬酸的0．3ml混悬液，使之每枚含主药25mg（其中外壳15mg，空腔内含10mg），最后用熔融的基质密封模孔，冷却，启模，即得。

21．双氯芬酸β-CD包合物［148］　用其沉淀法制备：取7．0×10-3　mol／L双氯芬酸溶解在20ml乙醇中，加3．5×10-3　mol／Lβ-CD水溶液100 ml，室温搅拌12h后，置冰箱中冷藏1周，滤取结晶，50℃干燥，结晶丙酮洗涤，50℃干燥，即得。冷冻干燥法制备本包合物，包合物中主药与β-CD比为0．98∶1，冷冻法收率（85%）高于其沉淀法（34%）。

22．双氯芬酸搽剂［149］、凝胶剂［150］、乳胶剂［151］　按相关制剂技术制备。

23．双氯芬酸贴片、硬膏剂［152，153］　按相关制剂技术制备。

【临床应用】

1．双氯芬酸胶浆　治疗肾绞痛、胆绞痛80例（男50例，女30例），年龄22～64岁，其中肾绞痛60例，胆绞痛20例。均采用侧卧位，经胆门将药液挤压入内，每次1支（100mg），1／d，无绞痛发作则停用。结果显示60例肾绞痛者显效47例，有效12例，无效1例，总有效率98．3%；20例胆绞痛患者显效5例，有效11例，无效4例，总有效率80%［137］。陈氏用本品直肠给药治疗肾绞痛患者72例，总有效率94．5%。临床应用表明本品镇痛起效时间最快3min，最慢18min，大多患者仅一次给药即可［137］。

2．双氯芬酸乳膏　治疗各种急慢性疼痛600例，其中男354例，女246例，年龄2～85岁。视疼痛范围大小，涂药适量，1d数次。结果为显效446例，有效143例，无效11例，总有效率98．2%，应用表明用药5min后即出现止痛作用，15min效果最明显，持续1～8h不等；对急性锐性疼痛效果最为显著，慢性次之［145］。

3．双氯芬酸缓释片　对8名受试者生物利用度研究表明，口服本品100mg与服用其肠溶片相比，两者起效速度和生物利用度无显著差异，而消除半衰期前者明显大于后者，其相对生物利用度为94．5%［154］。

4．双氯芬酸溶液　治疗关节炎，将药液涂于患处，能深透入人体患病部位，而发挥作用，对皮肤无刺激，不会在皮肤上留下油腻的膜［155］。

【注意事项】

1．双氯芬酸乳膏选用O／W型，透入率最高，能提高药物的角质层／赋形剂的分配系数，提高释放速度。

2．胶浆宜低温阴凉处保存，如贮存温度较高时，可酌加防腐剂，以防霉变。

3．应用上述制剂时，应忌饮酒，不应同时合用糖皮质激素、氨茶碱或其他碱性药以及布洛芬等非甾体抗炎药。年老体弱或体温在40℃以上者，解热时宜用小量，以免大量出汗而虚脱且应多喝水，以利排汗和降温。