钙拮抗药与心力衰竭

一、钙拮抗药治疗心力衰竭的理论基础

心力衰竭时钙的代谢转运有异常。正常情况下，心肌细胞通过Ca2＋的正常代谢转运，不仅使心肌的兴奋－收缩偶联，而且还能通过Ca2＋激活磷酸化酶，加速糖原分解，使产能和心肌的舒缩过程偶联，故钙是连接两个偶联的纽带。Ca2＋对心肌的舒缩功能至关重要。当心肌的钙代谢运转障碍时，必然引起心肌舒缩功能障碍而导致心力衰竭。心力衰竭时，钙的运转障碍可发生在3个水平上：即心肌细胞膜内外钙的转移交换障碍；肌质网和线粒体对钙的运转障碍；钙与调节蛋白之间的作用障碍。不论哪个水平上发生障碍，都将影响心肌胞质中Ca2＋的浓度。Ca2＋在胞质中增多、蓄积时可引起各种不良后果。由于胞质中Ca2＋增加，使Ca2＋不能从钙蛋白结合状态游离出来，结果造成心肌收缩过度和舒张不全。胞质中钙增多，可激活依赖Ca2＋的蛋白酶和磷脂酶，前者可破坏肌纤维的Z结构，后者可破坏含有丰富磷脂的生物膜，从而导致线粒体的氧化磷酸化脱偶联和产能障碍，引起心肌纤维的破坏和坏死。Ca2＋在肌浆中过高，可促使Ca2＋在线粒体内过度沉积，并可增加H＋。因此，一旦出现Ca2＋增多，都可以通过以上的各个环节影响心肌的舒缩乃至引起心力衰竭。这种心力衰竭的特点是心肌舒张功能不全。

有些心力衰竭处于某一阶段时，肌浆中Ca2＋可以减少，其主要原因可能是肌浆网释放钙减少，Ca2＋内流减少。这样就导致心肌兴奋－收缩偶联障碍，线粒体氧化磷酸化功能障碍和产能减少，其结果也导致心肌收缩功能减弱。此时心力衰竭的特点是心肌收缩功能不全。

因此，钙离子可以调整心肌收缩力与血管平滑肌紧张力的作用。血管平滑肌张力改变，依赖于钙从细胞外移至细胞内，并与钙调蛋白结合；钙与钙调蛋白复合物可激活肌球蛋白轻链，使平滑肌收缩。如钙膜跨内流下降，则平滑肌张力下降，而表现为血管扩张。而钙拮抗药几种特有的生理作用特性，如扩张外周动脉和冠脉、电生理和抗心律失常作用、增加舒张顺应性等作用，使它们在理论上成为治疗某些心力衰竭患者有益药物。

钙拮抗药对心泵功能的影响可表现在三方面：①对左心后负荷的影响。可直接作用于血管平滑肌，扩张小动脉，减轻心脏射血阻抗。降低心脏后负荷，从而达到改善心泵功能作用。②对心率的影响。钙拮抗药对心率的效应，是多种因素作用的结果。如抑制慢通道纤维的直接作用，非特异性交感拮抗作用及外周血管扩张引起的反射性交感活性作用相互影响的结果。三种经典钙拮抗药对心率的作用也各不相同。维拉帕米对心率的作用是多变的，地尔硫对心率略有减慢，硝苯地平表现为反射性心动过速。③对前负荷的影响。由于钙拮抗药对静脉容量无作用，故对前负荷的作用不明显。然而钙拮抗药能通过降低后负荷，促进β肾上腺素能神经张力增加，而增加左心排血量，从而降低心室舒张末期容量和压力，达到改善左心室舒张功能。总之，钙拮抗药对心率、心肌收缩力，心脏前后负荷的直接或间接作用，大多有助于改善心脏功能，部分地不利于心泵功能。其对心血管方面的实际效应，取决于有利与不利作用的强弱。

二、钙拮抗药用于治疗心力衰竭的概况

20世纪70年代钙拮抗药临床应用以来，许多学者将其用于各种疾病引起的心力衰竭（表21－12）。

表21－12　对钙拮抗药研究作出贡献的学者

三、钙拮抗药用于治疗心力衰竭的用药原则

1986年，Charlaps总结了钙拮抗药用于治疗心力衰竭的九大原则：

1．钙拮抗药不是治疗心力衰竭的首选药物。

2．左心衰竭患者若伴有心绞痛、心律失常和（或）高血压，而且这些伴随情况又是加速左心功能不全的重要原因时可用。

3．左心衰竭若左心室后负荷正常或接近正常时应避免应用。

4．存在心脏机械性梗阻时不宜用（特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄除外）。

5．心力衰竭伴二尖瓣和主动脉瓣反流者尤其适应。

6，不宜与其他负性肌力药如β受体阻滞药或Ⅰ类抗心律失常药物合用。

7．对心肌病患者可解除心肌微血管痉挛，延缓纤维化产生。

8．第2代钙拮抗药效果较好。

9．用药时最好能监测毛细血管楔压。

四、钙拮抗药治疗心力衰竭的注意点

钙拮抗药前述的几种生理作用特性，使它们在理论上成为治疗某种类型心力衰竭的有益药物。这些药物尚具有重要的抗心肌缺血变时性、变传导性效应和对心肌顺应性的影响。但钙拮抗药有潜在的心脏抑制作用，以及临床经验有限，使之难以判断其作用。目前认为，第一代钙拮抗药（维拉帕米、硝苯地平、地尔硫）在治疗心力衰竭时有以下缺点：

1．治疗心力衰竭长期效果不理想，血流动力学效应不能持久。

2．某些患者用药后症状和血流动力学状况恶化。

3．部分患者发展成重度低血压和心源性休克。

4．对心肌梗死并发左心室功能不全者，可使其病死率增加。

5．负性肌力作用，从理论上分析，凡具负性肌力作用的药物，不论其有无血管扩张作用，治疗心力衰竭时均能引起不良反应。

6．促进作用于血管的神经激素的释放。激活的神经激素可抑制心脏做功，引起钠潴留和钾丢失，限制运动时血管容量的增加。

第2代钙拮抗药如尼卡的平、尼索的平、尼群的平、非洛的平和伊拉的平，对血管有选择性扩张作用，对心肌收缩力的抑制作用也较弱。但是，尚无足够的证据证实其对心力衰竭有较满意的疗效。