心钠素发现的启示

自从英国著名生理学家Harvey于1628年建立了血液循环学说以来的300多年中，心脏一直被认为是循环系统的动力器官，是一个单纯的“血泵”。1983年末至1984年初，加拿大、美国和日本的科学家几乎同时从大鼠和人的心房中提取、纯化出一类活性肽，命名为心钠素（cardionatrin）、心房肽（atriopeptin）和心房利钠多肽（atrial natriureti polypeptide，ANP），并证实它具有激素样的强大生理活性。这一重大发现，使人们对心脏功能有了新的认识，将心血管生理的研究引入了一个崭新的领域。到目前为止，心脏内已发现多种肽类物质，心钠素是研究得最为深入的肽类。

心钠素（亦称心房钠尿肽，atrial natriuretic polypeptide，ANP）是一种由心房合成、储存和分泌的具有利钠、利尿作用的活性多肽。它的发现可以追溯到20世纪50年代。1955年著名的解剖学家Kisch，最先应用电子显微镜观察到在心房肌细胞内含有一些特殊的分泌颗粒，称为致密体。1964年Palade指出，这种致密体主要分布在哺乳动物的心房肌细胞内，故称它为心房性特异颗粒。这种颗粒与内分泌细胞内的激素储存囊泡十分相似，但是它的生理意义却不清楚。1979年加拿大DeBuld等发现，这种颗粒与动物体内盐负荷有密切关系。摄取高盐的动物，心房内这种颗粒便显著减少；低盐或禁盐的大鼠，这种颗粒便显著增加。以后他们又进一步发现，给大鼠静脉注射心房提取物，可明显促进利尿和利钠效应，注射心室提取物则无此效应，从而第一次提取并证明，在心房内含有一种利尿、利钠因子。此后许多科学家致力于心房利钠因子的分离和纯化研究。直至1983年底至1984年初，加拿大、美国和日本的科学家，终于从大鼠和人的心房组织中提取、分离和纯化出这种因子，证明它是一种由28个氨基酸组成的多肽，称为心房利尿多肽，简称心钠素。现在，这方面的研究进展速度惊人，迄今已确定了10余种心房肽类的氨基酸序列。世界上有不少实验室克隆了心房肽类的cDNA，有些实验室已获得心房肽类抗体，创立了灵敏、特异的放射免疫测定法。同时研究了心钠素在体内的分布、释放、血液运行、受体结合、功能、代谢和调节。已有研究证明，心脏中还存在着其他激素物质，如内洋地黄素（endodigin）、抗心律失常肽（AAP）等。心脏作为内分泌器官的重要性切不可低估。由此看来，从心房肽类的发现，可以预见一门崭新的学科，即心脏内分泌学在诞生和兴起。

20世纪80年代心钠素的发现揭示了“循环系统内分泌功能”的概念，发现心脏的各组织细胞（心肌、心内膜及心包膜；肌细胞、成纤维细胞和神经纤维）、血管内皮细胞、中膜平滑肌细胞和外膜成纤维细胞与脂肪细胞，以及各种血细胞均能合成和分泌数十种生物活性物质，以激素样的血行分泌、局部的旁分泌和自分泌等方式调节循环系统功能稳态，如心血管收缩和舒张，细胞增殖和凋亡，以及循环血容量稳态的调节等。循环系统内分泌功能的紊乱对心血管疾病的发生、发展及转归具有重要甚至决定性的作用。还有一些活性分子包括心血管活性多肽（如组织局部肾素－血管紧张素系统、钠尿肽家系、肾上腺髓质素、内皮素等）、细胞因子（白细胞介素、肿瘤坏死因子等）、生长因子（胰岛素样生长因子、血小板生长因子等）、脂质代谢介质（溶血磷脂酸、花生四烯酸代谢产物等）和气体信号分子（内源性一氧化氮、一氧化碳和硫化氢等），这些分子是目前心血管疾病防治的主要靶分子。在此基础上，20世纪90年代以来，大量实验资料证实，脂肪组织不仅是被动的燃料贮存库或组织器官间的充填料，它亦能分泌脂肪因子（adipokines，如瘦素、脂联素等）、性激素、细胞因子、凝血因子及血管紧张素等多种生物活性因子，主动参与机体能量和代谢调节，脂肪组织也被认为是体内的内分泌器官。近年甚至发现骨骼肌及骨组织都具有分泌生物活性因子调节生理功能的能力。非经典内分泌的概念认为，人体所有的细胞可能都具有合成与分泌激素的潜能，内分泌功能是生命细胞最基本的特性之一。

分子生物学的发展极大地推动了心血管内分泌的研究，例如降钙素基因相关肽（calcitonin gene－related peptide，CGRP）就是1982年人们第一次用分子生物学技术发现的活性多肽。反向生理学和反向药理学技术的发展，开拓了生物活性分子研究的新领域，“新分子”层出不穷（所谓“每日一肽”），“老分子”的功能不断被更新。