循证医学的历史回顾

清朝乾隆年间，就有“考证”古代医书的做法，可以说是循证医学思想的萌芽。19世纪中叶，法国Pierre Louis医生根据对病人的系统观察，提出了反对权威人士对伤寒病人的静脉放血疗法。当时，对循证医学也是褒贬不一。循证医学要求某种医疗手段应该经过真实可信的临床试验研究，以证实其是否有效。相反的意见则认为循证医学阻碍科学的创新和发展，与科学发展背道而驰，限制把最新的科学发现试验性的用于临床。

循证医学是以临床随机试验为背景而发展起来的。临床随机试验的基本思想早在17世纪中叶就已经萌芽。当时一位名叫Van Halmant的荷兰医生曾对临床随机试验作过较为科学的描述。在比较当时盛行的放血疗法与他发明的新疗法时，他写到“……让我们从医院、校园及其他地方挑选200～500名发热或患胸膜炎的病人，用抽签的方法将病人分成2组，一组接受我的治疗，另一组接受放血疗法……，最后让我们各自计算每组最终举行葬礼的数目……”这段精辟简洁的文字概括了临床随机试验的几项主要内容，如病人种类及来源，样本量大小，随机方法，研究组别及疗效观察指标等。遗憾的是当时由于研究经费未能落实，他的这一科学设想未能实现。一个世纪以后，英国的Jameb Lind医生第一次尝试用临床试验的方法来探讨坏血症（维生素C缺乏症）的病因及治疗方法。他在航海期间将12个坏血症病人分成6组进行不同治疗，一组病人每天给柠檬和橘子，其他的每天给苹果酒或醋、海水等，最后发现每天吃柠檬和橘子的2个病人病情迅速好转，而其他病人的病情变化不大，有的甚至加重，此项研究加深了对坏血症病因及临床治疗的认识。

虽然300多年以前有人就对临床随机试验作过阐述，也有学者曾作过某些尝试，但在20世纪50年代以前临床随机试验并未得到充分重视和应用，其原因是多方面的。西方许多医生曾认为临床治疗可以完全根据病因及发病机制。随着近代生物科学的发展，对疾病的病因及生理机制有了进一步的认识，有些医生对用现代技术研制出的新疗法过于迷信，认为对这些新疗法只要进行传统的临床病例观察，便可以了解其临床疗效，并无必要开展严格的临床随机试验。另外也有不少医生在伦理上对在病人身上进行临床试验有很大顾虑。应当承认临床沿用的传统的病例分析观察方法对医学的发展曾有过积极的贡献。如青霉素的疗效就是通过临床病例应用和观察而得到充分证实，并未进行任何临床随机试验；用胰岛素治疗糖尿病的情况也类似。然而，随着传染病的有效控制，人类疾病谱发生了较大的变化。恶性肿瘤及心脑血管疾病等已成为主要死因。这些慢性病的特征在于发病机制复杂，影响因素及作用环节众多，隐匿期较长，目前的临床治疗往往只能针对某个病理生理环节，因而疗效十分有限。仍单纯地采用传统的病例观察分析的方法来评价慢性病的疗效，不可避免地会导致许多错误的结论。例如在20世纪50年代初期，治疗消化性溃疡的疗法多达几十种，各种疗法均有其独特的病理生理学基础。后来经临床随机试验证明，这些疗法中大部分是无用的，有些甚至是有害的。最为典型的实例就是曾经盛行一时的胃冷冻疗法。再如一度流行的高氧疗法治疗早产儿可造成婴儿晶体后纤维增生症，应用甚广的药物沙利度胺与先天性畸形有着直接的关系。这些疗法均未经严格的临床检验就被广泛应用，这些事件的发生促使人们对药物的临床检验有了新的认识。

随着对单纯临床观察研究的局限性的逐步认识，研究者们采用了种种方法试图完善临床检验的科学性，例如采用回顾性对照或并列对照设计等。这些研究方法虽较常规的临床病例分析有较大程度的改进，但它们都存在着一个致命的缺陷即随机性的问题。即使选用对照组，如果病人入组不随机，就存在着选择偏性，其研究结果就不可能客观科学，往往导致假阳性的结果。

世界上第一项临床随机试验是探讨链霉素治疗肺结核的疗效，由英国著名统计学家Bradford Hill设计，在1950年进行。这项研究首次采用随机化原则对病人进行分组。研究的设计及评价方法等也均有其精辟独到之处。尤其值得一提的是，此项研究首次提出临床随机试验的评价指标要简单客观（如生存或死亡），对于非致死性指标评价标准也应客观化，如肺结核的病情变化应结合X线观察，更主要的是评价者应是非参与临床试验的医学工作者担任。为确保研究的客观性，这项研究首次提出临床随机试验可以采用双盲对照法（即主管医生及病人均不知道具体治疗方案）。另外，此项研究还考虑到临床试验中可能涉及到的医学伦理学问题。这项世界上的第一次临床试验首次证明了链霉素对肺结核的疗效。在52名仅卧床休息的对照组病人中，半年观察期间，死亡率为27%，而在55名卧床加链霉素的治疗组中，死亡率仅为7%，两组相比死亡率下降74%。治疗组中其他非致死性观察指标也较对照组有明显改善。这项研究设计严谨，考虑周全，评价客观，终于成为现代临床随机试验的奠基石。

1950－1980年的30年时间内，临床随机试验已在西方临床医学研究中得到了广泛应用，可是绝大多数慢性病（如肿瘤，心血管疾病）的临床试验结果却不尽如人意。许多研究结果出现假阴性，而且对于同一问题的不同临床试验之间，其结果往往不一致，在临床医生中造成了很多的困惑。

20世纪80年代中期，临床试验样本过小的问题逐步受到了重视。近年来的临床试验出现了两个重要的发展趋势，一是综合分析（overview或meta－analysis），另一是大样本量研究。综合分析并不是理论上的综合阐述而是综合同类研究（发表及未发表的临床试验）的数据进行统计再分析，与文献综述相比，它具有综合性，完整性，客观性和定量性的优点。

国际间的多中心跨国协作研究是目前临床试验发展的一个重要里程碑。无论是从研究价值还是研究效益上讲，大规模的临床试验要远远优于中小规模的研究。例如举世闻名的ISIS协作组创始于20世纪80年代中期，近年来通过组织一系列的跨国协作研究，已对众多的急性心肌梗死临床治疗药物进行临床考核及评价，目前协作范围扩大到30几个国家上千家医院，2年多时间内便可入选5万～6万病人，极大地提高了研究效益，其研究成果对急性心肌梗死的治疗产生了极其深远的影响。

临床随机试验在西方经历了30多年的曲折发展，终于成为独具体系的重要的临床研究分支，对临床疗效的评价有着举足轻重的作用。近代临床随机试验强调大样本研究，在这方面我国具有很大优势，虽然我国临床随机试验起步较晚，但起点并不一定很低。我们可以避免西方临床试验发展过程中走过的弯路，直接采用最先进最科学的研究方法。

我国于1996年在四川大学华西医院（原华西医科大学附属第一医院）引进循证医学和Cochrane系统评价，创建了中国循证医学／Cochrane中心，于1997年7月获卫生部正式批准，1999年3月正式注册成为国际Cochrane协作网的第14个成员国，也是中国和亚洲的第一个中心。作为国际Cochrane协作网的成员之一以及中国与国际协作网的唯一接口，中心的主要任务是：①建立中国循证医学临床试验资料库，为中国和世界各国提供中国的临床研究信息；②开展系统评价、随机对照试验、卫生技术评估及循证医学有关的方法学研究，为临床实践和政府的卫生决策提供可靠依据；③提供循证医学方法与技术培训，传播循证医学学术思想，推动循证医学在中国的发展。

我国循证医学的发展虽然在短期内取得了令国内外瞩目的成绩，循证医学思想已为我国临床医学界广为接受，但尚处于初级阶段，与发达国家相比还有较大差距。能使用的较高质量的研究证据多来自国外，国内研究证据质量高的不多，难以满足临床和政府决策的需要；能进行高质量研究的技术人才缺乏；保证开展高质量的临床研究的资料缺乏，且有限的研究资源投入分散，不利于重点突破；国内虽有一些地区性的循证医学机构，但缺乏整体协调，各自为政，造成低效的重复性工作；国内外最新研究信息和研究证据尚难快速到达到使用者的手中。