原发性神经系统淋巴瘤

在2008年WHO成熟B淋巴细胞肿瘤分类中有原发性中枢神经系统弥散性大B细胞淋巴瘤附属于弥散性大B细胞淋巴瘤未特定型名下。然而原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）虽多为弥散性大B细胞淋巴瘤，少数为T或其他惰性淋巴瘤。且少见占总非霍奇金淋巴瘤中1%～2%。弥散性大B细胞淋巴瘤只是病理形态学的分型。顾名思义，PCNSL为局限于颅、脊髓轴而无系统性的非霍奇金淋巴瘤，累及脑实质伴有或无眼或软脑膜受累。也有主要侵及软脑膜，有脑神经、神经根或马尾受累而脑实质无病。有的主要累及神经根、神经丛或周围神经。曾称为神经淋巴瘤病（neurolymphomatosis，NL），后统称为原发性神经系统淋巴瘤（primary nervous system lymphoma，PNSL）。本节分别简介还包括艾滋病相关性PCNSL。

PCNSL见于免疫系统受损者，多为EBV阴性的弥散性大B细胞淋巴瘤，为脑实质病。临床表现多有头痛、晕厥、眩晕及肿瘤部位所致神经症状，15%脑脊液中可发现瘤细胞，尤其是肿瘤侵及软脑膜时。影像学只能提示脑实质有单个很少为多灶占位病变，难以定性。肿物穿刺活检也很困难。尸体解剖约4% PCNSL有隐匿性NHL。

原发性软脑膜淋巴瘤为淋巴瘤细胞浸润脑膜，病程中无系统性或CNS实质淋巴瘤。神经症状多样，随累及脑膜、脊髓膜或两者均受累而异。症状有颅内压升高、神志改变、恶心、呕吐、视力障碍、耳聋、构语困难、脑神经病、多神经根病、软瘫、马尾综合征等。脑脊液检查80%有非特异性蛋白升高、糖降低或淋巴细胞增多。恶性细胞的发现为诊断依据。进一步做免疫表型和分子学检查更有助于诊断。必要时做脑膜活检。MRI显示脑神经增粗、交通性脑积水或特异性线形软脑膜增强。脊髓最常见为神经根弥散性增厚，马尾处常可见结节，脊髓腔任何部位亦可出现结节，罕有脑膜钙化。NHL多为大B细胞淋巴瘤，少数为T细胞NHL。

神经淋巴瘤病为NHL侵及外周神经、神经根、神经丛或脑神经，广义的也可包括中枢神经淋巴瘤或系统性淋巴瘤硬膜外浸润。表现为疼痛性多神经病、多神经根病或脑神经病，亦可为无痛性多神经病或单神经病。71%于诊断时已广泛播散，19%先有系统性NHL，15%与系统性NHL同时诊断，5%NHL在神经淋巴瘤病后发生。

AIDS相关性PCNSL占PCNSL≥2%，但尸解确诊可高达≥10%，为AIDS晚期表现。CD4＋T细胞＜50／μl易发生且多死亡。事先多有AIDS其他表现（发热、厌食、盗汗、疲乏、消瘦）。30%～60%以神经症状首发，表现为：神志改变、嗜睡、记忆丧失、头痛、视力障碍、失语、脑神经麻痹、共济失调等。男性多。＞90%EBV＋。20%～25%有眼病表现为：慢性后色素膜炎、网膜下浸润、玻璃体炎或角膜沉积物，发生眼内淋巴瘤者少。形态学以DLBCL为多，也可免疫母细胞变异型、Burkitt或Burkitt样型。诊断有赖于血清HIV＋。CT／MRI有多发性环状增强。脑脊液显示蛋白增高、细胞数增高、糖降低及80%脑脊液中EBV－DNA阳性。AIDS无PCNSL者，脑脊液EBV阴性。

治疗可根据病情行局灶性或全脑放疗。孤立性肿瘤可手术。化疗亦选用能通过血－脑屏障，增加脑内药物浓度的药如拓扑异构酶Ⅰ抑制药拓扑替康（Toptecan，TP或TOP）、大剂量阿糖胞苷、大剂量甲氨蝶呤、噻替派、白消安、美法仑、地塞米松、替莫唑胺（蒂清，temozolomide）等。亦可鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷（环磷酰胺）和地塞米松三联或利妥昔单抗等。以下几种治疗方案供参考选用：①拓扑替康1．5mg／m2，iv，5天，甲氨蝶呤3g／m2，iv，24h，1天，（或阿糖胞苷2g／m2，3天）；②替莫唑胺（蒂清）150mg／m2，5天，甲氨蝶呤3g／m2，iv，24h，1天，（或阿糖胞苷2g／m2，3d）；③噻替派250mg／m2，iv，第1～3天，白消安5mg／kg，第1天，环磷酰胺2g，iv，第1天。

鞘内三联药物：甲氨蝶呤15mg，阿糖胞苷或环磷酰胺40 mg，地塞米松6mg，每周2～3次直至脑脊液恢复正常。

由于PCNL90%为B系NHL，故可用抗CD20利妥昔单抗。正常神经元及胶质细胞不表达CD20，可安全行鞘内用药。注药后有一过性寒战、背痛、恶心为脑脊液中瘤细胞快速溶解所致，合用地塞米松可减轻。利妥昔鞘注或脑室注射用量为10～40mg，最好静脉给予350mg／m2，并与上方案联合应用。有效率37%～74%，CR可达25%～70%。有人以利妥昔（350mg／ m2，第1天）和TM（50mg／m2，第1～5天）治疗7例，5例CR，2例PR。

HIV所致者除化疗外应加高活性抗逆转录病毒治疗（HARRT）可减少HIV增加CD4＋T细胞。

其他药物如依托泊苷、异环磷酰胺、卡氮芥、氟达拉滨等也可选用。用泼尼松的化疗方案以地塞米松替代为好。