骨髓增生异常／骨髓增殖性肿瘤不能分类

骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病不能分类（myelodysplastic／myeloproliferative disease，unclassifiable，MD／MPD－U，MD／MPN－NOC）指具有MD和MPN特征但不符合CMML、aCML、JMML的诊断标准的骨髓干细胞克隆性疾病。其特点为≥1系髓系细胞有病态造血和凋亡等MDS表现，同时也有增生，肝、脾大等MPN征象，以及引起PB血细胞减少或增多。确切发病率不清。

临床表现和其他MPN一样，可无症状，可有一般发热、疲乏、体重减轻、肝脾大等。

血液学表现常为贫血，有或无大红细胞增多，白细胞常增多＞13×109／L，有病态如Pelger样细胞；血小板亦可增多（＞600 ×109／L），可有巨大血小板，PB和BM中原始细胞＜20%。BM有核细胞增生活跃，≥1系髓系细胞增生和病态造血现象。

（一）诊断

1．WHO标准　MD／MPN为WHO新提出的分类，使一些具有MD和MPN双重特点的疾病有所归属，但仍不能包罗万象。

WHO诊断MD／MPN－U标准是：

（1）有MDS分类中（难治性贫血RA、有环状铁粒幼细胞的难治性贫血RAS、多系病态造血的难治性血细胞减少RCMD、原始细胞过多难治性贫血RAEB）之一种临床和形态学特点，PB和BM原始细胞＜0．20（20%）。

（2）有明显骨髓增殖性表现，如血小板600×109／L且有巨核细胞增生或白细胞≥13×109／L，有或无明显脾大。

（3）无CMPD或MDS病史，无近期用能引起MD或MP样变化的细胞毒药物或生长因子，无Ph染色体、BCR－ABL融合基因、5q－、t（3；3）（q21；q26）或inv（3）（q21；q26）。

（4）有MP和MD特点，不能归入MDS、MPN、MDS／MPN任何类型。

2．我国诊断标准

（1）临床、实验室和形态学特征符合MDS的任何一个亚型，PB和BM中原始细胞＜0．20（20%）。

（2）有显著MPD特征，如血小板≥600×109／L，伴巨核系增殖或白细胞≥13×109／L，伴有或不伴有脾大。

（3）无先期MDS或CMPN或病史，近期未接受细胞毒药物或造血因子治疗，Ph／BCR－ABL皆阴性，无5q－、t（3；3）（q21；q26）或inv（3）（q21；q26），或具有混合性MPN和MDS特征而不能归入任何一个MDS、CMPN或MD／MPN亚型。

（二）诊断注意事项

1．原已明确患有某种CMPD，随病程进展而转化可出现病态造血现象而不能诊为MD／MPN－U，如不能明确某种CMPDU同时有病态造血现象，可诊为MD／MPD－U。

2．难治性贫血有环状铁粒幼细胞（RAS，RARS）伴血小板增多是否作为MD／MPN－U。

RAS为MDS一型，有的可有血小板明显增高（＞450× 109／L）。BM除环状铁粒幼细胞占红系前体细胞，即有核红细胞中≥0．15（15%），还有巨核细胞增生，形态类似ET中所见。2008年WHO已将此临时分类。我们认为，RAS已是MDS的确切类型符合RAS的诊断条件，只是有血小板增多，还是作为RAS亚型为好，RAS－T。

RAS－T占RAS中20%～36%。血液学特点和RA同，但血小板数增高，多有巨大血小板。Yoo等报道1例RAS－T，肝脾不大，血象血小板增多，并有小巨核细胞。BM活检细胞增生以巨核系明显病态造血现象，无骨髓纤维化。该例还有获得性Hb　H病，可能患者合成血红素少，影响α珠蛋白链mRNA转录而形成β珠蛋白链的四聚体Hb　H。RAS－T常有3号染色体异常，断裂点在3q21－26，该处为运铁蛋白基因所在，提示此基因可调控血小板生成。一组17例RAS，6例（36%）为RAS－T无一转为白血病，而血小板正常者9例和血小板减少者2例各有1例转化为急性白血病。提示RAS－T预后较好。

3．5q－综合征有血小板增多是否也是MD／MPN－U。早在1974年Berghe报道3例RA有5q－，其后称为5q－综合征。MDS类型多为RA、RAEB，发生率3%～8%。患者70%为女性。表现为难治大红细胞性贫血，白细胞数正常，血小板数正常或增高，有巨大血小板。25%可脾大。BM增生活跃，幼红细胞胞质可有空泡，巨核细胞增多、形小，核不分叶或分叶少，呈圆形或卵圆形，5%～15%可转化为急性白血病。WHO的MDS分类中将5q－综合征明确分为一类，5q－综合征血小板增高者有MD／MPN双重表现，我们同意WHO的意见，将其仍归入5q－综合征类中。

4．骨髓增生异常－骨髓纤维化综合征（myelodysplastic myelofibrosis syndrome，MD－MFS）的归属问题。

Tricot分析32例MDS的BM活检，20例有网硬蛋白增多，6例为重度，均无胶原纤维化。Frisch等495例MDS骨髓活检中6%伴MF。Maschek等分析352例原发性MDS，17%有明显网硬蛋白纤维化，半数以上呈局灶性或斑片状分布，仅5%为弥漫性。按FAB的MDS分型RA　18%，RAS　7%，RAEB　13%，RAEBT　9%，CMML　28%。由于骨髓穿刺困难，常无适当标本来确定MDS类型，统称MD／MFS为宜。

根据MD／MFS可分急、慢两型。

（1）急性MD／MFS：1981年Sultan等报道8例原发性与继发性各4例。临床特点为发病突然、疲乏无力、面色苍白、出血、无脏器肿大，常呈幼红幼粒细胞性贫血。50%BM穿刺成功，显示有粒细胞增生减低，原始细胞增多，有异常早幼粒细胞，成熟粒细胞少，多有颗粒减少及Pelger样核畸形，红系多有巨幼样变，核质发育不平衡，胞质可有空泡，多有环状铁粒幼细胞，均有小巨核细胞。BM活检显示网硬蛋白明显增多，无胶原形成。于数月内死于骨髓衰竭5例，死于白血病转化3例。1992年Imbert等观察到一组患者年龄常＞50岁，有骨髓衰竭症状与体征，如疲乏、感染、出血、无脏器肿大，PB全血细胞减少，贫血为正细胞正色性，网织红细胞减少，红细胞常轻度大小不一，形态不一，少许裂细胞和泪滴状细胞，偶有幼红幼粒细胞。BM涂片显示三系病态造血现象，有小巨核细胞，假性Pelger畸形，颗粒减少，红系前体细胞异常及环状铁粒幼细胞。BM活检有以下特征：①重度MF，有破坏性即局灶性粗胶原纤维沉积，提示向BM硬化发展和或局灶性沿骨小梁排列的成骨细胞活性增加；②巨核细胞增生，有许多异常巨核细胞；③原始细胞增加，常在0．10～0．20（10%～20%），不形成丛簇。Imbert等称之为急性骨髓增生异常骨髓纤维化（acute myelodysplasia with myelofibrosis，AMMF）。AMMF常进展为急性白血病，类型多为髓系、混合型或未分化型。

（2）慢性MD／MFS：较急性型为多。各型MDS都可伴有MF。发病年龄31～71岁（平均65．1岁），临床表现为发病缓慢、无力、面色苍白、劳力后气喘、出血等，一般无淋巴结、肝、脾肿大。Reilly等报道1例脾大于左肋缘下6cm。Verhoef等的22例中14例脏器肿大，明显脾大5例。Lambertenghi－Deliliers等的10例中3例肝大，4例脾大。PB有不等程度的全血细胞减少，也可两系血细胞减少，都有病态造血现象。红系大小形态不一，出现泪滴状、口形或椭圆形红细胞。中性粒细胞常出现核分叶减少或Pelger核畸形，胞质颗粒减少或无颗粒。多呈幼红幼粒血象。有时易见嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。网织红细胞可减低。PB可有小巨核细胞。骨髓常干抽，穿刺成功者显示有核细胞增生减低或活跃，红系减少可类似纯红再障，有巨幼样变、早幼红细胞岛；粒系增生尤以早期粒细胞，中幼粒细胞病态一如血象；巨核细胞增多有小巨核细胞及核分叶少。BM活检为确诊依据，显示增生可活跃或减低，巨核细胞增多，小巨核细胞，单个核、双叶核巨核细胞，网硬蛋白纤维化，也有胶原纤维增生，甚至全为大胶原纤维束，多有ALIP，组织嗜碱细胞增多。铁动力学研究或尸体解剖可发现髓外造血细胞和无效性红细胞生成。核型多正常，亦无BCR－ABL融合基因重排。

MD／MFS也兼有MD和MPN特征，以往曾作为MDS特殊类型对待。WHO虽将MD／MPN独立分型也未列出MDMFS。急性型与急性全髓增生伴骨髓纤维化同义。慢性型虽BM活检有MF，但无CIMF病史，可归属为MD／MPN－U，如MD能确诊为某一型如RA，亦未尝不可诊断为RA伴MF或其他型MDS伴MF。如MDS也不符合MDS中任何一型而有MF者可归入MD／MPN－U中。2008年WHO鉴于MDS－MF中，MDS多为RAEB称为RAEB－F作为RAEB的特殊型。

5．自2005年发现CMPN中有JAK2V617F突变后，先后在MDS、MD／MPN中发现了JAK2V617F＋。4%RAEBⅠ／Ⅱ，9%CMML，12%MD／MPN－U可JAK2V617F＋，而RAS－T更高达67%JAK2V617F＋。2007年，WHO也因JAK2V617F＋修订了PV、ET和IMF诊断标准。为此，对具有骨髓发育异常和骨髓增殖双重特点的病例，应查JAK2V617F以进一步明确其临床意义。

（三）治疗和疗效标准

可参照MDS和CML治疗方案和疗效标准。