全身性药源性红斑狼疮综合征

原发性的系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其病原学基础和发病机制目前还不清楚。全身性红斑狼疮在临床和化验检查中的表现涉及机体不同的器官，包括肌骨骼、皮肤、肾和中枢神经系统。

某些由药物所引起疾病的体征和症状与全身性红斑狼疮的表征非常相似；这些药物引起的综合性疾病常常用这些术语表述：药物引起的狼疮、药物相关的狼疮、药物引起的狼疮样综合征、药物引起的红斑狼疮和药物治疗引起的全身性红斑狼疮。

【临床表现】　典型的遗传基因损伤型狼疮（DMG型狼疮）的症状会出现在用可疑药物治疗后的3周到2年内。通常，病人在狼疮样综合征出现之前有一到两种前驱症状，如关节痛和关节炎，可能影响到许多器官。前驱症状包括发热、抑郁、肌骨骼症状（即肌痛、关节痛、关节炎）、浆膜炎（即胸膜炎、心包炎、胸腔积液、肺浸润）、肝大、脾大和包括“蝶形皮疹”样的全身性红斑狼疮相关的皮肤病。DMG型狼疮的皮肤症状有：红斑、结节性红斑、丘疹和紫癜。某些DMG型狼疮可能引起特征性的罕见的皮肤症状，也有体重减轻的。血清学证据包括：阳性抗核抗体（ANA测定）、红斑性狼疮细胞、抗组蛋白抗体和DNA抗体的不足。常常要注意一些没有临床表现的ANA测定阳性。另外，服用奎尼丁或米诺环素和有风湿症状狼疮的病人不可能出现ANA测试阳性。

与自发性全身性红斑狼疮相比，药源性狼疮较少影响中枢神经系统或肾。但在诊断由一些药物引起狼疮的病人身上人们观察到了神经病变和轻度可逆性的肾炎，尤其是肾小球肾炎。自发性全身红斑狼疮及普鲁卡因胺、肼屈嗪引起的狼疮的体征和症状见表12－1。

表12－1　狼疮的不同症状和体征

（续　表）

【致病机制】　药物性狼疮的发病机制涉及改变免疫学途径或药物代谢途径。虽然确切的发病机制不是很清楚，但是人们已经提出了几种假说，包括分子拟态、核苷酸变更、改变免疫调节、干扰补体途径和易改变的遗传因素。分子拟态牵涉药物和核苷酸的相互作用，药物及其代谢产物的结构与特殊的核苷酸结构相似，可能刺激核苷酸产生免疫反应。有研究显示肼屈嗪和核苷酸阿糖腺苷的结构相似。

核苷酸变更学说认为某些药物及其代谢产物可能通过提高核抗原的免疫原性，在一定程度上改变免疫进程。药物或其代谢产物可能成双地结合抗原形成半抗原，触发自身抗体的形成；也有可能药物或其代谢产物损害DNA，导致自身抗体的形成。但当药物经过肝乙酰化后，其较少损害DNA。

免疫调节改变的假说认为药物或其代谢产物可能直接通过细胞毒性改变免疫细胞的功能，但证明这个假说的研究结果有自相矛盾之处。在体外普鲁卡因胺是一种浓度依赖型药物，它通过增强或者抑制增殖反应来改变T淋巴细胞的功能，高浓度的普鲁卡因胺抑制淋巴细胞的反应，而低浓度的普鲁卡因胺增强淋巴细胞的反应。巨噬细胞和单核细胞也有可能影响免疫调节，在药物代谢期间，药物作用的这些细胞释放许多对淋巴细胞产生直接的毒性作用的氧自由基，导致T抑制细胞的损耗、B细胞兴奋和抗体的增加。药物或代谢产物可能抑制单核细胞里的主要组织相容性抗原，使他们产生免疫抗性；同样可能通过刺激抗组蛋白抗体的产生来抑制组蛋白抗体。补体的作用之一就是促进抗原抗体复合物从体内的清除。人们确定了遗传性C1（补体第一成分）、C2、C3缺乏使病人易于患有原发性狼疮或其他免疫性疾病。药物导致的狼疮可能出现在补体途径被干扰以后，某些药物或药物代谢物可能抑制C3的激活，阻止补体清除抗原抗体复合物并且刺激自身免疫过程。异烟肼、肼屈嗪和普鲁卡因胺的羟基化代谢产物已经显示出抑制C3与C4通过共价键结合的反应。因此研究者认为遗传因素在药物引起狼疮过程中有一定作用。

【致病药物】　可能引起药源性狼疮的药物见表12－2。自从1945年报道磺胺嘧啶引起药源性狼疮起，超过80种药物与此疾病有关联。

药源性狼疮的发生率每年15　000～20　000例。美国为30　000～50　000人被药源性疾病折磨，估计5%～10%全身性红斑狼疮的病例是药物引起的；事实上药源性狼疮的发生率高于此数，比如一些症状较轻的病人没有被认定或未诊断出。个体联合给药疗法的药源性狼疮的发生率很高，普鲁卡因胺和肼屈嗪与药源性狼疮有很大关联，并且这些药品引起的药源性狼疮很容易被确认。表12－2中列出了这些药物引起药源性狼疮的发生率。

表12－2　可能引起药源性狼疮的药物

（续　表）

【防治措施】　药源性狼疮是一种用已知的药理作用还不能解释的药物特异质反应，要预防药源性狼疮事件，应避免使用那些已知能引起狼疮样症状的药物，尽管在许多临床条件下并不可以任意取消某种确定药物。研究者用预期性研究确定了仅有的选择性的有潜在诱导狼疮的药物。作为一种筛选程序的惯例，当开始证明一种药疗法引起狼疮时，应确定血清ANA浓度基线，但血清ANA浓度并不是唯一的药源性狼疮的诊断依据。在病人接受有潜在引起狼疮的疗法时，建议每3个月测一次全血细胞计数、ANA和ESR（红细胞沉降率），定期评估病人体征和症状以指导临床判断是继续或中断使用该药疗。没有数据证明不同的与药源性狼疮有关的药物之间有交叉敏感性，因此并不可能确定地说：在服用某一药物后患过药源性狼疮的病人对另一种与药源性狼疮有关系的药物将会有同样的反应，但用这些药物时应作出谨慎的临床判断。病人应谨遵医嘱，并做适当的基线测试来确定用药安全。

药源性狼疮的治疗策略见表12－3。停药后，与药源性狼疮有关的临床和化验检查结果在数周内消失，少有数年时间才消退的，但是血清ANA浓度需在数月到数年间逐渐地下降。大多数血清ANA浓度阳性的病人不出现狼疮的临床症状，这些病例不要求中断用药，常常不需要治疗就能显著好转。具有发热、关节痛、肌痛和浆膜炎症状的病人可以使用阿司匹林或非甾体抗炎药物（NSAIDs）来解除痛苦，患有肌骨骼的和轻微全身症状（如发热、关节痛、肌痛）的病人可以使用消炎药（如阿司匹林和NSAIDs）来治疗，更严重症状（如胸膜炎、心包炎）的病人需要根据经验进行短期、低剂量、全身性的类固醇治疗。仅在极少数的情况下它是致命的，这种情况通常由于肾衰竭导致。

表12－3　药源性狼疮的治疗

（黄雪峰　蒋琳兰）

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