胸膜间皮瘤恶性能治好吗

一、基本概念

1．定义　胸膜由间皮细胞构成，由间皮细胞产生的胸膜原发性肿瘤，称为胸膜间皮瘤。胸膜间皮瘤可以是良性肿瘤，如良性局限性胸膜间皮瘤，也可以是恶性肿瘤，如恶性弥漫性胸膜间皮瘤。与继发性胸膜肿瘤相比，原发性胸膜间皮瘤并不多见，临床上更常见的胸膜肿瘤是胸膜转移瘤。

2．病因　胸膜为具有渗透性的浆膜，由单层扁平间皮细胞构成，它覆盖胸壁内层、纵隔、横膈和肺的表面。因此实际上胸膜由两层浆膜组成，即壁层胸膜和脏层胸膜。壁层胸膜紧紧贴于胸壁，而脏层胸膜覆盖于肺表面，很难与肺组织分开。在两层胸膜之间的腔隙就是胸膜腔。正常时胸膜腔内仅有少量液体，此液体由间皮细胞分泌，可减少肺舒缩运动时胸膜之间的摩擦，起润滑作用。

临床上最常见的胸膜肿瘤是恶性胸膜间皮瘤，已经报道的发生率为每年每百万0．8～2．1，由于分类和统计的影响，真正的实际发生率远高于此数字。胸膜间皮瘤发生的原因尚不完全清楚。但是，医学历史上很早就认识到恶性弥漫性胸膜间皮瘤的发生与石棉有关系。20世纪60年代有学者观察到在南非石棉矿区工人中，发生恶性胸膜间皮瘤的比例很高，认为长期接触石棉是恶性胸膜间皮瘤重要的致病因素。接触石棉时间长短与肿瘤发生有关，而接触石棉的浓度比接触的时间更重要。吸烟与恶性胸膜间皮瘤的发生似乎无直接关系。长期接触石棉可能发生恶性胸膜间皮瘤有以下理由：在石棉矿区的患者中，胸膜间皮瘤的发生率最高。另外一个事实是80%以上胸膜间皮瘤患者有石棉接触史。最后恶性胸膜间皮瘤患者死后尸检时在肺内发现有石棉纤维。此外，在动物实验中还发现将石棉注入动物胸膜腔可以诱发产生胸膜间皮瘤。但是石棉与间皮瘤发生的确切关系以及诱发肿瘤产生的机制，至今尚不清楚。临床资料表明接触石棉后并不立即发生恶性胸膜间皮瘤，这中间有一个很长的潜伏期，估计为20～40年。恶性胸膜间皮瘤与石棉长期刺激胸膜有关，但良性间皮瘤与石棉无明显关系。

3．病理　绝大多数弥漫性恶性胸膜间皮瘤起源于壁层胸膜，表现为多发扁平结节状，沿胸膜表面及叶间裂呈浸润性生长，肺被包裹在肿瘤之内而缩小，但肺组织本身不受侵犯。肿瘤也可沿心包表面通过纵隔侵犯对侧胸膜腔。晚期肿瘤组织可侵犯胸壁、肋骨，并穿破肋间隙，形成皮下结节。病程中胸膜腔内有黄色浆液性或纤维性渗出液，以后因出血可为血性胸腔积液，最终肿瘤完全占满胸膜腔，胸液消失。弥漫性恶性间皮瘤可分为三型：上皮型，类似腺癌，由内衬间皮细胞的腺泡腔构成，瘤巢或上皮细胞层被纤维间质环绕；肉瘤型，除少数间皮细胞衬里的裂隙外，完全是肉瘤组织，类似黏液纤维肉瘤或有纤维变性的纤维肉瘤；混合型，为上述两型的混合类型。

局限性良性间皮瘤通常起源于脏层胸膜，偶也可产生于壁层胸膜。肿瘤大小不等，形态各异，大多有蒂悬吊于胸膜腔内。局限性良性间皮瘤包膜完整，表面光滑或呈分叶状，有的呈结节状突起，有时多发。肿瘤由致密纤维结缔组织构成，瘤内含有均匀一致的梭形细胞、不同数量的胶原纤维和成束的网状纤维。梭形细胞内细胞核呈卵圆形或锯齿状，细胞质轻度嗜酸性，偶尔可见有丝分裂，但是无核多形性或退行性变。少数局限性间皮瘤可有囊性变，含有黏液，肿瘤无血管但可有钙化。

二、临床表现

恶性胸膜间皮瘤患者大多数是中年人，男性多于女性。主要症状有剧烈胸痛、干咳和气短，个别可以有发热。胸痛特点为开始隐痛，以后逐渐加剧直到难以忍受。疼痛常常位于病变局部，或放射至上腹部、肩部。咳嗽多为干咳，无痰或痰量很少，亦很少有痰中带血。气短症状很明显，尤其是活动以后胸闷、气短加重，休息后缓解。患者呼吸困难程度随胸腔积液和肿瘤的增大而加剧，恶性胸膜间皮瘤患者如不经治疗，最后终因极度呼吸困难窒息死亡。个别恶性胸膜间皮瘤患者出现低热。

体格检查在病初时大多无阳性体征，以后可发现有大量胸腔积液，胸部叩诊呈浊音，呼吸音减低，纵隔移向健侧。病程晚期，胸膜间皮瘤生长很大，充满整个胸膜腔时，胸腔积液变少，肺容量减小，病侧胸壁塌陷，肋间隙变窄，纵隔被牵拉移向患侧。肿瘤侵犯邻近脏器时，可导致上腔静脉综合征，下腔静脉受挤压缩窄可出现肝大、腹水，侵犯喉返神经而声音嘶哑，累及脊椎、肋骨可产生相应部位的疼痛。除胸部体征外，患者可有全身表现，消瘦、贫血、全身衰弱。此外，还可有肺性骨关节病，杵状指、趾，周身淋巴结肿大。某些患者在疾病晚期，可发现胸壁肿块，其来源于间皮瘤自胸腔向外长出，也可能因胸腔穿刺后针道种植所致。一般来说，在症状出现到医师确诊之间，一般延误4～6个月。穿刺抽液为黄色或血性积液，涂片检查可发现大量间皮细胞。

局限性良性间皮瘤多来源于脏层胸膜，生长缓慢，大多数患者无任何症状，多在体格检查行胸部X线片时偶然发现胸内阴影，若出现症状也多是非特异性呼吸道症状。

三、诊　断

典型的临床症状和体征，提示弥漫性恶性胸膜间皮瘤可能诊断，但是确切诊断需要辅助检查，特别是病理组织学检查。

1．典型的胸部X线表现为胸腔积液、胸膜增厚和肿块。胸部后前位片和侧位片可清楚显示患侧胸腔积液，约半数以上患者除胸腔积液外，胸片上还可显示肋间隙缩窄，沿胸膜侧壁呈波浪形生长的多发胸膜团块影，以及弥漫性胸膜结节性增厚。病程后期胸腔积液减少，胸膜腔被肿瘤所占据。肿瘤侵蚀肋骨可出现肋骨破坏征象。这些为恶性弥漫性胸膜间皮瘤诊断提供了极有价值的线索。

2．胸部CT上可显示患侧胸廓缩小、胸膜显著增厚、胸腔积液。此外，胸部CT还能清楚显示沿胸膜表面大块不规则形肿块，有的肿瘤沿叶间裂生长并伸延到纵隔内、横膈上，也可以经后纵隔长入对侧胸腔。部分病例尚可见到肺表面结节，结节内可有不规则钙化。在胸部CT上沿胸壁和肿瘤的边缘还可见到致密的钙化斑和线样钙化。胸部CT有时可见肿瘤长出骨性胸廓，破坏肋骨，以及胸壁软组织块影。

3．局限型良性胸膜间皮瘤，常表现为胸腔内孤立的、边缘清楚、圆形或椭圆形软组织肿块，大小从数厘米到占满整个胸膜腔，肿瘤可呈分叶状，密度均匀，界限清楚。

4．恶性胸膜间皮瘤患者常干咳无痰，或有很少量的痰液，因此，痰细胞学检查对于恶性胸膜间皮瘤患者的诊断没有任何帮助。

5．胸腔穿刺抽取胸液进行检查可获得有益的发现。恶性胸膜间皮瘤的胸腔积液常是草黄色或血性渗出液，有时黏稠不容易抽出。显微镜下可以发现大量的间皮细胞，偶尔可见到肿瘤细胞。除非在胸液内发现大量典型的恶性间皮瘤细胞外，偶然见到的恶性瘤细胞尚需与其他恶性胸液进行鉴别。

6．为了明确恶性胸膜间皮瘤的诊断，最好的办法是进行胸膜活检，或者在胸腔镜下以及开胸直接摘取部分肿瘤组织进行病理学诊断。统计各种诊断方法诊断率：胸液细胞学诊断率为1．2%，针刺活检为16%，胸腔镜活检为14．46%，开胸活检为59．34%。目前，临床上主要是应用胸液细胞学检查和胸膜活检进行诊断，胸腔镜和开胸活检只用于大量胸液不能与支气管肺癌相鉴别，或开胸手术时才发现肿瘤已属晚期不能切除仅取活检。纤维支气管镜检查可以显示支气管受压变形，不能提供病变的组织学诊断，但是可以与中心型支气管肺癌进行鉴别。

四、治　疗

1．治疗原则

（1）局限性良性孤立胸膜间皮瘤应积极手术切除。

（2）弥漫性恶性胸膜间皮瘤多因发现较晚，外科难以完全切除肿瘤，多数手术不成功仅为开胸探查。原则上一般不行手术处理，主要行放疗和化疗等综合治疗。

2．手术适应证　若在疾病早期，病变限于一侧胸腔内，且无远处转移，可以考虑胸膜间皮瘤切除或胸膜肺切除术，术后辅以放疗、化疗及其他综合疗法。

3．手术禁忌证　胸内病变广泛，肿瘤累及多数脏器，并已有远处转移。患者心肺代偿功能差，不能耐受全麻开胸探查术。

4．手术技巧

（1）局限性孤立间皮瘤，有完整包膜，多数有蒂连于脏层胸膜，钳夹蒂部后切断，可完整摘除肿瘤。当肿瘤与肺或纵隔等脏器无明显粘连时，可采用单纯肿瘤切除术。距其基底边缘约2cm处，绕肿瘤切开胸膜，经胸膜切开处伸入手指或用纱布团在胸膜外间隙做钝性分离，使瘤体完全离开胸壁，将肿瘤完整切除。

（2）肿瘤基底部已侵及胸壁，单独游离肿瘤有困难，或肋骨亦有破坏时，应做肿瘤和局部胸壁整块切除术，并行胸壁重建术。

（3）弥漫性间皮瘤，肿瘤仅局限性侵犯胸膜，可行胸膜肿瘤切除。若肿瘤包裹一叶肺，可行胸膜肿瘤并肺叶切除。若肿瘤严重侵犯胸膜腔，或经叶间裂广泛浸润，可行肿瘤并全肺切除术。有时须切除部分心包或膈肌，并用人工材料修补缺损。术中应尽量切净病变组织，减少术后复发。

5．术后处理和预后　同胸膜肿瘤和肺切除术。

总的说来，弥漫性恶性胸膜间皮瘤治疗的结果令人失望，无论采取外科手术、放射治疗或化疗都未能达到满意的效果。已明确诊断的弥漫性恶性胸膜间皮瘤，其中期存活时间为6～14个月，大多数患者最后死于间皮瘤胸腔局部合并症而不是远处转移。

五、评　论

1．由胸膜间皮细胞产生的良性肿瘤是局限性良性间皮瘤，过去称纤维间皮瘤、胸膜纤维瘤或局限性纤维间皮瘤。与恶性间皮瘤不同，良性局限性间皮瘤其发生与接触石棉无关。局限性良性间皮瘤生长缓慢，患者大多无临床症状，很少出现胸痛。肿瘤产生于壁胸膜时，可生长很大，压迫支气管可造成肺不张，此时可以出现咳嗽、胸部沉重感和气短。许多患者是在常规体检胸部X线胸片上偶然发现胸内肿瘤。局限性良性间皮瘤最明显的特点是它常合并某些综合征，像肥大性肺性骨关节病，患者出现杵状指（趾）、关节僵直疼痛、踝部水肿等。另一个常合并的综合征是低血糖，患者发生晕厥、惊厥或昏迷等中枢神经系统症状，甚至造成死亡。局限性良性间皮瘤合并低血糖的原因目前尚无合理解释，可能的原因是肿瘤消耗多量的葡萄糖，另外肿瘤可能释放某种代谢产物，从而抑制糖原异生呈现胰岛素样作用。当胸膜间皮瘤摘除后，低血糖症状可完全消失。肿瘤复发时低血糖又重新出现。临床上，大多数局限性良性间皮瘤是从脏层胸膜产生而来，其界限清楚，有完整包膜，有时并有蒂连接肿瘤。笔者即遇1例，偶然胸片发现位于前下纵隔一边缘规整密度均匀的肿物，术前考虑可能的诊断是纵隔肿瘤，原因不清。开胸手术时发现右前下纵隔一实性肿瘤，大小约8cm×7cm×6cm，包膜完整，界限清楚，并有一长蒂连于右上肺脏胸膜，实际上肿瘤从脏胸膜表面生长由上向下坠落到前下纵隔。手术没有任何困难，术后病理报告为局限性良性间皮瘤。另外有的局限性良性间皮瘤在胸片仅表现为孤立性肺部结节，术前多被误诊为肺内良性肿瘤。从上可见，若发现胸内实质性肿块，边缘清晰，密度均匀，不强化，无囊性变也无钙化，表现特征既不像支气管肺癌，又不像纵隔部位的肿瘤，那么它最可能是胸膜良性间皮瘤。局限性良性间皮瘤彻底切除后不复发。尽管某些作者提出有恶变可能，报告的恶变率约为2%，复发与恶性变常有关连。但北京协和医院胸外科近40年手术治疗良性局限性间皮瘤25余例，尚未发现有良性局限性间皮瘤恶性变的病例。

2．目前临床上对弥漫性恶性间皮瘤的治疗，采取的措施有内科支持疗法，外科胸膜切除或根治性胸膜全肺切除，放疗和化疗。由于外科治疗无论是缓解患者症状或延长患者寿命都不满意，因此内科医师倾向于单纯支持治疗，像胸腔穿刺抽液并注射粘连剂以闭塞胸膜腔；消除胸腔积液；从而缓解症状。放疗科医师应用大剂量外照射来减轻胸部疼痛。外科胸膜切除是将肉眼所见的间皮瘤以及壁层胸膜完全切除，其优点是手术死亡率较低，肺组织和膈肌得以保留，术后有较好的呼吸功能，另外可有效的控制胸腔积液的复发。残留的肿瘤术后可以应用同位素和放射治疗。根治性胸膜和全肺切除是从胸膜外将一侧全肺、壁胸膜、纵隔胸膜、心包和横膈一并大块切除，切除后遗留的心包及横膈缺损用替代材料予以修补。此种治疗方法理论上有一定道理，但是实际上很难做到。主要的问题是手术难以达到胸膜全部切除的目的，尤其是壁层胸膜与脏层胸膜转折处，心包、大血管、肺门部和横膈上胸膜切除极为困难而危险。此种手术死亡率很高，有的高达30%，渡过围手术期，患者的存活率亦并未提高。所以，胸膜切除和胸膜全肺切除两种手术治疗方法比较，后者死亡率较高，而存活率未见明显差别，因此，临床上更趋向于单纯胸膜切除。笔者曾开胸进行恶性胸膜间皮瘤切除，手术极为困难，解剖面广，出血量多。摘除的间皮瘤似鹅卵，最困难的地方是心包，膈肌以及深入到叶间裂的间皮瘤，这些肿瘤侵犯血管而无法将其完全剥离出来。放疗对于恶性胸膜间皮瘤没有根治性治疗作用。内照射是利用放射性胶体金198Au对于浆膜内皮细胞有某种亲和力，在胸腔内尚未形成分隔时，将胶体金注入胸膜腔行腔内照射。无论是内照射还是外照射，均为减轻胸部疼痛，缓解症状，并不延长寿命。因为缺乏随机对照临床研究，化疗的作用并不清楚，不过联合几种药物，如含有阿霉素、顺铂等化疗药的化疗，有一定的作用。目前的趋向是将外科手术、化疗、放疗以及支持治疗等措施综合起来，以期将来取得更加理想的治疗效果。最近，一种新的化疗药，利比泰（Alimita）应用于临床，国外资料显示它对于某些耐药的支气管肺癌有一定效果，对于弥漫性恶性间皮瘤有特殊疗效。我们观察了部分病例，确实某些患者间皮瘤明显缩小，症状改善，但是持续疗效尚不满意，有些病例应用不久也对利比泰产生了耐药。无论如何，利比泰的出现对间皮瘤患者提供了一种治疗药物的选择，相信经过不断深入研究，将会出现对弥漫性恶性间皮瘤更有效的综合治疗方案。

3．有关文献提到局限性恶性间皮瘤，又称为纤维肉瘤样间皮瘤，它占原发性胸膜恶性肿瘤的20%。这些肿瘤表现为局限性生长的肿块，但是与良性胸膜间皮瘤不同，恶性局限性间皮瘤具有某些临床症状，最常见的症状是胸痛、咳嗽、气短和发热。X线检查显示胸膜局限性包块，当肿瘤侵犯胸壁时，可见到肋骨破坏和局部软组织阴影。因此，它有时很难与原发性胸壁的恶性肿瘤相鉴别。而手术前亦很难作出明确的诊断，多数情况是在手术后切除的标本，经病理组织学检查作出诊断。有效的治疗为广泛整块切除肿瘤以及受累的组织，这包括肺、胸壁、软组织和皮肤。有时术中并未认识其为局限性恶性间皮瘤，因而切除不彻底，术后肿瘤容易复发，对复发病例有条件者可再次手术切除，术后辅助放疗的效果还不肯定。一般来讲，恶性局限性间皮瘤预后不佳，预后取决于肿瘤切除的彻底与否，肿瘤切除彻底的患者生存可达10年，而切除不彻底的患者，多于术后1～2年内病故。