新型胰岛素及其类似物的开发和应用

药用胰岛素至今仍然是经体表注射的，其吸收、转运、分布和代谢与内生胰岛素不完全相同。正常人餐后30～60min血中胰岛素浓度即达高峰，4～5h恢复到基础水平。而餐前皮下注射短效胰岛后，血药浓度缓慢上升，90～120min达高峰，作用持续时间可达16h。因此，与内生胰岛素相比，药用胰岛素注射后吸收太慢，血胰岛素高峰太迟，而作用时间太长，与血糖的变化不配合。而且胰岛素仅能以单聚体或二聚体形式吸收，药用胰岛素是以六聚体的形式存在，六聚体在皮下不能跨越毛细血管，必须分解后才能被吸收。这一过程为胰岛素制剂吸收的限速步骤，影响胰岛素作用的时间特性。为改进这种情况，人们研究开发了新型胰岛素及其类似物。人胰岛素类似物是指氨基酸序列与人胰岛素不同，但能与胰岛素受体结合，功能及作用与忍耐胰岛素相似的分子。DNA重组技术使合成不同氨基酸序列及特性的胰岛素类似物成为可能。

1．人胰岛素的应用　生物合成人胰岛素是基因重组技术在制药方面的成功范例。它具有划时代的学术意义及巨大经济价值。生产药用胰岛素从此完全摆脱了依赖动物胰腺的局面，可以无限满足糖尿病人日益增长的对胰岛素的需求。生物合成人胰岛素的优点：吸收比动物胰岛素快，免疫原性极低，人胰岛素原的含量＜1×10－6，不含胰多肽、胰升糖素、VIP及SS等存在于胰腺中的激素，细菌蛋白含量＜4×10－6，用放免法在受者血清中测不到相应的抗体，其纯度达到MC胰岛素标准。临床资料表明，生物合成人胰岛素确为一种安全有效的药物。在美国，目前这种胰岛素的销售量已超过其他胰岛素品种的总和。我国近年来在许多城市的糖尿病胰岛素治疗也逐步应用此类胰岛素，人胰岛素取代动物胰岛素只是时间问题。

2．超短效胰岛素类似物－Lispro　称Humalog，是美国Lilly公司在1992年采用基因重组技术研制成功Β－28／Β－29氨基酸互换位置的人胰岛素类似物，简称Lyspro。与普通人胰岛素相比，Lyspro抑制肝糖原输出的作用更强，增加外周葡萄糖利用的作用较弱。试验及临床均证实Lyspro具有与人胰岛素相同的生物活性，但自我聚合能力减弱，生理浓度下以单体形式存在，吸收更快，高峰时间缩短60%，6h已降至基础水平。由于Lyspro产生胰岛素特异抗体、胰岛素交叉反应抗体及低血糖发病率的能力与普通胰岛素无差异，且Lyspro模拟胰岛素生理分泌模式，控制餐后血糖效果好，低血糖风险低，非常适合用于血糖较脆及老年糖尿病患者。目前这一速效胰岛素类似物及其预混制剂已在国内较广泛应用。

3．天冬氨酸胰岛素（Aspart Insulin，Iasp）　为丹麦诺和诺德公司产品，胰岛素Β链第28位以天冬氨酸取代脯氨酸。作用快速而短，于餐前即时注射，与人胰岛素餐前30min注射相比，胰岛素高峰为人胰岛素2倍，可改餐后血糖控制。

4．长效胰岛素类似物Glargine（又称Lantus）　在胰岛素Β链C末端加了两个精氨酸，并将A链第21位天冬酰胺改为甘氨酸。这样的结构可使胰岛素等电点稍微酸移，在生理pH值体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，从而延缓吸收，使血胰岛素浓度相对恒定，可持续24h，无明显高峰。但需注意的是Glargine不能与其他制剂混合，且不能用于肿瘤患者。

5．吸入胰岛素　早在1935年就已提出胰岛素通过鼻腔黏膜的给药途径。但是由于其生物利用度过低，吸收的变异度太大，因而临床应用的可行性有限。肺泡上皮细胞的巨大表面积，通透性高，经肺吸收后药物无首关效应，近年来其给药途径逐渐受到关注。胰岛素的吸入需要特别的技术和设施Pfizer和Aventis公司研制的胰岛素吸入仪器，采用粉末状胰岛素类似物Aradigm和Novo研制的胰岛素吸入装置，可精确地控制胰岛素的吸入量。