糖尿病胰岛素抵抗

胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器，其中之一是经胰岛素受体底物（IRS）和磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3－K），最后调节糖、脂肪、蛋白质代谢等，即所谓的代谢信号通路。另一个通路是经促分裂原活化蛋白激酶（Shc／Raf／ MAPK），调节基因转录和细胞增殖，即生长信号通路。

胰岛素抵抗的经典定义是胰岛素维持正常血糖的能力下降，即一定浓度的胰岛素没有达到预期的生理效应，或组织对胰岛素的反应下降的现象，临床表现为高胰岛素血症。胰岛素抵抗发生的主要部位是依赖胰岛素的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目减少、以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于高胰岛素血症的结果，绝大多数胰岛素抵抗是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果，主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导的异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。其中糖原合成酶活性减弱是导致胰岛素抵抗的早期因素，可以在正常血糖或葡萄糖耐量受损的胰岛素抵抗患者的骨骼肌中发现。而糖原合成酶活性的降低是继发于胰岛素受体底物－1（IRS－1）酪氨酸磷酸化水平的下降，最终降低磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3－K）活性的结果。即胰岛素抵抗是细胞内的胰岛素代谢信号通路出现异常的结果。胰岛素抵抗时，胰岛素信号传导的Shc／Raf／MAPK途径保持完好，甚至在高胰岛素血症时得到加强，这种现象即是所谓的“选择性”胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗的原因和分子机制目前还不完全清楚，可能与慢性感染（如慢性牙周炎）和其他非特异性的亚临床炎症、年龄、种族、吸烟、精神压力等有关，但肥胖是胰岛素抵抗最为常见的因素，虽然不是所有的超重（肥胖）的人都会出现胰岛素抵抗，但绝大多数胰岛素抵抗的人超重（肥胖）。肥胖通过两条途径引起其他组织的胰岛素抵抗：分泌炎症因子（肥胖炎，obesitis）和游离脂肪酸。脂肪组织分泌众多的炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF－a）、白细胞介素－6（IL－6）等干扰胰岛素信号传导而引起骨骼肌的胰岛素抵抗。同时脂肪组织的胰岛素抵抗导致游离脂肪酸释放增加，异位沉积到骨骼肌和肝组织内激活了丝氨酸激酶，可干扰正常的酪氨酸磷酸化过程而导致胰岛素抵抗。

胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS／PI3－K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。近年来发现，脂肪细胞也是重要的炎症细胞，脂肪前体细胞在体内外可转化为类巨噬细胞，分泌许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子（TNF－a）、白细胞介素－1（IL－1）、白细胞介素－6（IL－6）、干扰素（INF）等，通过血液和（或）旁分泌的作用影响胰岛素敏感性。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物（IRS）。通过诱导IRS的丝氨酸／苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的PI3－K的磷酸化，干扰胰岛素信号经IR／IRS／PI3－K通路下传。此外，IRS的丝氨酸／苏氨酸磷酸化还可增加IRS的降解，以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物。这些胰岛素信号传导的缺陷与高胰岛素正糖钳夹试验测定的在体胰岛素抵抗有密切的相关关系。