肿瘤医生赵东兵手术水平

高催乳素血症（hyperprolactinemia）是最常见的腺垂体疾病，该病以溢乳和性腺功能减退为突出表现。如病人同时出现溢乳和闭经，称为溢乳－闭经综合征。发生于产后的溢乳－闭经综合征即所谓Chiari－Frommel综合征；伴有垂体肿瘤者，即Forbes－Albright综合征；非产后又不伴有垂体肿瘤者则称del Castillo综合征。

【病因与发病机制】　高PRL血症最常见的原因为垂体PRL瘤。此外，垂体柄受到损伤或压迫则下丘脑转运到垂体的多巴胺减少，也可出现高PRL血症。原发性甲减、终末期肾衰、肝硬化以及某些胸部和乳房疾病也可引起高PRL血症。一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌PRL，产生高PRL血症，不过极为罕见。

很多药物可增加PRL的分泌，产生高PRL血症。引起高PRL血症的药物有：多巴胺受体拮抗药，主要有酚噻嗪类、丁酰苯类抗精神病药和某些止吐药，如氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、甲氧氯普胺、多潘立酮等；单胺耗竭药如利舍平；单胺合成抑制药如α－甲基多巴；单胺摄取抑制药如三环类抗抑郁药；雌激素制剂如一些口服避孕药；阿片类；H2受体拮抗药等。

一些生理现象也可以影响PRL的分泌。妊娠可强烈刺激PRL的分泌，并促进PRL细胞的增生。妊娠晚期垂体可增大50%～100%，即因PRL细胞的增生所致。应激、刺激乳头、性生活（女性）、进食、睡眠、运动均可增加PRL的分泌而产生一过性PRL升高。

有时高PRL血症无明显原因可查，称为特发性高PRL血症（idiopathic　hyperprolactinemia）。据报道，8．5%～40%的高PRL血症为特发性高PRL血症。

值得注意的是，少数人血中存在所谓大PRL（big PRL）和大大PRL（big　big　PRL）。相对于大PRL和大大PRL而言，普通PRL（分子量为23～25ku）的分子量要低得多，因此，也称为小PRL（little　PRL）。大PRL为PRL的二聚体或PRL与PRL结合蛋白形成的复合物，分子量约50ku；大大PRL为PRL与其抗体形成的抗原抗体复合物，也称为巨PRL（macroprolactin），分子量约150ku。大PRL和巨PRL同小PRL有相同的免疫反应性，可为放射免疫法测得，但其生物活性甚低，故这类病人虽然血免疫反应性PRL升高，但往往没有高催乳素血症的症状。据报道，约16%的特发性高PRL血症是由这种巨PRL引起的。巨PRL引起的高PRL血症也称为巨PRL血症（macroprolactinemia）。巨PRL血症也可有轻度性腺功能减退的表现。

【临床表现】　高PRL血症最突出的表现为性腺功能减退，乃PRL水平升高所致，称为高催乳素性性腺功能减退（hyperprolactinemic　hypogonadism）。女性病人可有性欲降低、性感缺失，治疗后随着PRL水平的降低而缓解。PRL主要在下丘脑水平影响性腺的功能，如病程较长，垂体和性腺本身也会出现异常。在育龄妇女，高催乳素性性腺功能减退主要表现为月经减少甚至闭经，但也可表现为月经过多或月经正常伴不孕。

溢乳是另一常见症状，见于30%～80%的女性患者。患者乳房多发育良好，这与自然绝经者的乳房萎陷形成鲜明对比。自发性溢乳不多见，一般需挤压乳房乳头方可见乳汁流出。血PRL水平过高者反而不出现溢乳，原因可能是过高的PRL抑制了性腺的功能，使雌激素水平显著降低。本症患者为真性溢乳，两侧乳头均有液体流出，为乳状或浑浊的白色液体，内含丰富的酪蛋白、乳清蛋白和乳糖，应与假性溢乳相鉴别。假性溢乳多由乳腺本身疾病所致，常为单侧性，自乳头流出的液体可为脓性、血性或清亮如水。

部分女性病人还有轻度的雄激素过多症状，如多毛、脂溢性皮炎等，但出现明显男性化的少见。还有一些妇女出现情绪不稳定、抑郁、乳房不适、手足多汗。

男性病人主要表现为性欲减退、阳萎，严重者可出现体毛脱落、睾丸萎缩、精子减少甚至无精症。约20%的男性患者有溢乳，多于挤压乳房时出现，自发性溢乳罕见。乳房可发育，但出现明显的女性化乳房者少见。

高PRL血症还可引起明显的骨质疏松，原因可能为雌激素水平的下降，但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响。

垂体PRL瘤引起的高PRL血症除上述表现外还有肿瘤的占位效应及肿瘤侵及邻近脑组织所产生的一系列表现，如头痛、视野缺损。肿瘤如向鞍旁生长偶可引起眼肌麻痹。肿瘤较大者可因腺垂体受压而致GH，ACTH，TSH及FSH／LH缺乏。GH缺乏在成人可无明显症状。ACTH及TSH缺乏少见，可分别产生继发性肾上腺皮质功能减退及甲状腺功能减退。FSH／LH缺乏可引起性腺功能减退，但常为高催乳素性性腺功能减退所隐蔽。如肿瘤鞍上浸润严重，可压迫垂体柄引起CRH和TRH分泌不足，分别产生三发性肾上腺皮质功能减退及甲状腺功能减退。

非PRL瘤引起的高PRL血症还有原发病的表现。

【诊断】　对于溢乳和性腺功能减退的病人应想到高PRL血症的可能，通过测定血PRL可明确诊断。正常男性血PRL一般不超过15ng／ml（300μU／ml），女性一般在5～20ng／ml（100～400μU／ml）。由于PRL呈脉冲性分泌且受很多因素影响，故最好重复测定。值得注意的是，有少数人清晨血PRL正常但夜间血PRL升高，这些病人需测定夜间血PRL水平，并做激发试验。常用的激发试验有TRH试验和甲氧氯普胺试验。

TRH兴奋试验的做法是：空腹静脉注射TRH 400～500μg，分别于0，15，30，45，60，90和120min采血测PRL。正常人注射TRH后PRL升高，峰值出现于注射后15～30min，峰值为基值的5倍左右（男性3～5倍，女性5～8倍）。甲氧氯普胺试验的剂量为10mg，可以口服，也可静脉注射或肌内注射。口服法PRL峰值出现于服药后60～120min，静脉或肌内注射法峰值出现于给药后20～60min，正常人峰值为基值的3倍以上。PRL瘤患者对TRH和甲氧氯普胺反应迟钝，给药后PRL升高的倍数不及正常人，但其升高的绝对值较正常人为高。

【鉴别诊断】

1．催乳素正常的溢乳症　有些妇女有溢乳但血PRL水平正常，称为催乳素正常的溢乳症（normoprolactinaemic　galactorrhoea）。催乳素正常的溢乳症并不少见，据国外资料显示，女性溢乳症中28%～55%血PRL水平正常。催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女，较少出现月经紊乱（约1／3）。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关，这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关，有些则原因不明。目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚，曾有人认为，患者体内存在一种变异的PRL，它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得，故病人有溢乳但血PRL水平正常；也有人认为，可能系体内其他具有催乳活性的激素（如hGH）水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实，目前多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致。至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能与PRL受体水平增加有关。Johnston等认为，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常，但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平，故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳（口服避孕药所致者的形成机制与此相似）。有人使用小剂量的溴隐亭（虽然血PRL水平正常），使血PRL水平降至正常低限，溢乳症状可得改善，亦支持这种观点。

催乳素正常的溢乳症的特点是PRL的分泌正常，患者不仅基础PRL水平正常，对低血糖和TRH的反应亦正常，借此可与高PRL血症所致溢乳症鉴别。

2．高PRL血症病因的鉴别　在确定存在高PRL血症后，应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史，以判明高PRL血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能，以确定高PRL血症是否因肝硬化或肾衰引起。TSH，T3及T4的测定是必要的，如TSH，T3，T4均显著升高，可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症；如TSH升高而T3及T4降低，可能为原发性甲状腺功能减退引起的高PRL血症。同时应测定血GH，ACTH及皮质醇水平，以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤，因为它们都可引起高PRL血症。FSH／LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断，这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。

垂体CT及MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义。一般来说，如CT及MRI有阳性发现，血PRL水平超过200ng／ml，则PRL瘤的诊断可以确立。血PRL水平与肿瘤大小密切相关，大腺瘤血PRL水平多在250ng／ml以上，而微腺瘤则多在200ng／ml以下。如血PRL水平仅轻至中度升高（低于200ng／ml）而CT及MRI显示有大腺瘤，则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤，属于所谓假性PRL瘤。

近年有人用11　C标记的多巴胺D2受体拮抗药甲基螺哌隆和雷氯必利做PET显像，不仅具有诊断意义，而且可预测多巴胺受体激动药的疗效。一般来说，可显像者对多巴胺受体激动药反应良好。

【治疗】　非PRL瘤引起的高PRL血症的治疗关键在消除病因，如病因难以根除，多巴胺激动药可改善或消除高PRL血症。这里主要介绍PRL瘤的治疗。

1．内科治疗　PRL瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近30年的临床实践表明，多巴胺受体激动药不仅可有效地控制高PRL血症，而且能使瘤体缩小，并消除神经眼科症状。因此，以多巴胺受体激动药为代表的内科治疗现已成为PRL瘤的首选治疗方法。

目前最常用的多巴胺受体激动药是溴隐亭。溴隐亭通过作用于PRL瘤细胞的D2受体使腺苷酸环化酶活性降低，胞内cAMP和［Ca2＋］i下降，从而抑制PRL基因的转录和翻译，导致垂体PRL释放减少。溴隐亭不仅能抑制PRL的分泌，还抑制PRL瘤细胞的增殖。有人用流式细胞仪研究溴隐亭对PRL瘤细胞的作用，结果发现溴隐亭可使DNA含量降低，处于S期细胞的比例增加而G1期的细胞则相对减少，于是瘤细胞的生长速度减慢。溴隐亭对PRL瘤细胞的结构也有明显的影响，它可使糙面内质网和Golgi体减少，胞浆容量降低，这与PRL合成减少是一致的。在溴隐亭治疗的初期，因分泌颗粒胞吐的减少，瘤细胞内的分泌颗粒增加，随后由于PRL合成的减少，胞内分泌颗粒逐渐减少。溴隐亭治疗6个月后，瘤细胞内只有极少数的细胞器，但含有大量的空泡、溶酶体以及一些内质网片段，核内则有染色质聚集。有些瘤细胞崩解，并伴有巨噬细胞的浸润。

溴隐亭口服吸收率25%～30%，血药浓度与口服剂量成正比。溴隐亭的首关效应极为显著，经肠道吸收药量的93．6%被肝脏代谢，余下的进入体循环。溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰，7h后浓度逐渐降低，至11～14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭在全身各个器官均有分布，其中以肝脏、肺、肾脏和垂体浓度最高。在同一个体，溴隐亭的作用与血药浓度平行，不过在血药浓度低于检测限后其作用仍可维持一段时间。于不同个体，溴隐亭的作用与血药浓度并不一定平行，提示不同个体对溴隐亭的敏感性可能不同。研究显示，单剂2．5mg的溴隐亭可在5h内使微腺瘤病人的血PRL降至接近正常的水平，这一作用可维持14h以上。溴隐亭对PRL大腺瘤也有很好的疗效，但降低血PRL的速度则不及微腺瘤那样快。

溴隐亭还可缩小PRL瘤的体积。Molitch对112例以溴隐亭治疗的PRL大腺瘤进行了总结，结果显示，18．7%的病人瘤体无缩小，12．5%的病人瘤体缩小不足25%，28．6%的病人瘤体缩小25%～50%，40．2%的病人瘤体缩小超过50%。一般来说，血PRL水平的降低总是先于肿瘤体积的缩小，而且血PRL不能降低的病人肿瘤通常也不会缩小。不过，肿瘤缩小的程度与高PRL血症改善程度之间可不平行。有些病人肿瘤只有中等程度的缩小但血PRL水平可降至正常，另一些病人肿瘤几乎完全消失但仍有高PRL血症（尽管血PRL水平已明显降低）。随着肿瘤的缩小，病人的神经眼科症状亦逐渐改善，80%～90%的病人视野有改善。视野改善一般与肿瘤的缩小相平行，而且在影像学检查显示肿瘤缩小以前就可有视野改善。有些病人于肿瘤明显缩小后视野仍无改善，这可能是由于视交叉受压时间较长造成永久性损害之故，随后如果以手术治疗一般也不能改善视野。有些病人的瘤体迅速缩小，用药24～72小时后视野即有改善，2周后影像学上即有肿瘤明显缩小的证据。另有些病人肿瘤的缩小则很慢，治疗6周肿瘤无明显变化，6个月后肿瘤才有缩小。多数病人于6周时肿瘤已有缩小，到6个月时一般有显著的缩小，此后如继续用药肿瘤还会继续缩小。肿瘤体积的缩小可改善垂体功能，如雌激素水平升高、月经恢复、甲状腺功能和肾上腺皮质功能恢复。

在血PRL水平下降的同时病人的溢乳症状大多消失，且大多数病人恢复排卵，月经周期亦可恢复正常，病人的生育力随之恢复。对于不希望生育的妇女来说，这时应及时采取避孕措施。虽然口服避孕药因含有雌激素制剂而有促进PRL瘤生长之虞，但临床实践表明，只要不撤除多巴胺受体激动药并无大碍。国外有人对2　000例经溴隐亭治疗后怀孕的妇女作了随访，结果表明，溴隐亭治疗对孕妇、胎儿及分泌过程并无不良影响。但仍有学者主张，如病人怀孕则应停用多巴胺能药物。妊娠可促进PRL瘤的生长，大腺瘤较微腺瘤更易受影响。如在妊娠过程中发现肿瘤有增大，应立即恢复治疗。也有人主张，在妊娠过程中可继续接受溴隐亭的治疗。溴隐亭对男性病人有同样的效果。随着疗效的出现，病人血PRL水平下降，睾酮水平升高，性欲和性能力亦随之恢复。

溴隐亭的起始剂量一般为2．5mg，顿服（个别敏感者可从1．25mg／d开始）；以后逐渐加大到2．5mg，3／d。对于绝大多数病人来说，这一剂量已可达到治疗目的。但如上述剂量的效果不够满意，可继续加大剂量至20～30mg／d。在达到最大疗效后，溴隐亭的剂量可逐渐减小，至最小有效剂量后可长期维持。也有人认为，如病人的维持量低于2．5mg／d，可考虑停药。10%～20%的病人于停药后血PRL能维持正常，其余的病人血PRL水平重新升高，一部分病人的肿瘤再度增大。一般来说，停药后血PRL水平升高较肿瘤增大更为常见，不过，二者都不会达到治前的水平。

溴隐亭的不良反应主要有恶心和直立性低血压，大多发生于起始治疗阶段，通过降低起始剂量（如起始用0．625mg／d）、缓慢增加剂量、将药物和食物混合服下等措施可降低上述不良反应的发生率。其他不良反应有头痛、眩晕、疲倦、鼻塞、恶心、呕吐、胃肠道不适、便秘、幻觉等，可给予对症处理（甲氧氯普胺对恶心、呕吐及幻觉症状有较好的效果）。大剂量溴隐亭可引起便秘、嗜睡，偶见精神错乱、幻觉、运动障碍、口干及下肢痉挛，长期服用超大剂量（＞30mg／d）则可引起腹膜后纤维化。有消化性溃疡、精神病史及严重心血管疾病者应慎用本药。溴隐亭可影响驾驶及机械操作能力，对有相关职业背景的病人应予注意。长期服用较大剂量溴隐亭偶可引起胸腔积液。乙醇可加重溴隐亭引起的呕心、腹部不适，故用药期间不宜饮酒。大多数病人于用药一段时间后上述不良反应逐渐减轻，但疗效并无降低。溴隐亭治疗可使肿瘤出现血管周围纤维化，肿瘤的质地变硬。纤维化一方面可使停药后的复发率降低，另一方面则给手术治疗带来困难。一般来说，溴隐亭治疗对微腺瘤的手术效果影响不大，但使大腺瘤的手术治愈率大为降低，而且术后的并发症增加。

溴隐亭的胃肠道不良反应与给药方式有关。有人将溴隐亭片置入阴道内，发现也可有效地吸收。因此，对于口服不能耐受的妇女，可考虑阴道内给药。阴道内给药的血药浓度上升较慢，不过其峰值较口服更高，这可能因药物在阴道内吸收较慢且没有首关效应之故。阴道内给药药效可持续24h以上，因此，每日只需给药1次即可（剂量一般为2．5～5mg）。阴道内给药使胃肠道不良反应大为减少，不过有些妇女有阴道烧灼感。近年还开发出溴隐亭的长效注射剂parlodel－LAR，单次肌内注射药效可维持2～6周，不良反应较口服明显减少。

除溴隐亭外，用于治疗PRL瘤的多巴胺激动药还有：奎高利特（guinagolide，CV　205－502）、麦角乙胺（lisuride）、培高利特（pergolide，permax）、甲麦角林（metergolide）、卡麦角林（cabergoline，dostinex）、麦角腈（lergotrile）、美舒麦角（mesulergine）、特麦角脲（terguride）和CQP201－403等，它们同溴隐亭的疗效相似。Lilly公司出品的培高利特商品名“协良行”（celance），每日剂量250μg。培高利特的疗效与溴隐亭相当，不过有些对溴隐亭无反应的病人使用培高利特仍有效果。培高利特的缺点是不良反应的发生率较高。卡麦角林与垂体多巴胺受体亲和力很高，从垂体消除很慢，而且存在显著的肠肝循环，因此作用时间很长，每周口服1～2次即可，剂量为每周0．5～3．0mg。卡麦角林的疗效优于溴隐亭，不良反应较溴隐亭少而轻。对于溴隐亭无反应的病例，卡麦角林往往有效。卡麦角林亦可阴道内给药，这种给药方式的不良反应更少。奎高利特为非麦角类多巴胺受体激动药，对垂体有较好的选择性，其不良反应与溴隐亭相似，不过耐受性较溴隐亭好，常用剂量为0．075mg／d。研究显示，对溴隐亭抵抗的病人中半数对奎高利特有反应，对溴隐亭和奎高利特都抵抗的病人约半数对卡麦角林有反应。因此，如果病人对一种多巴胺受体激动药抵抗，可试用其他的多巴胺受体激动药。

如妊娠妇女合并PRL瘤，也可使用溴隐亭或卡麦角林。就现有的资料而言，孕期使用溴隐亭或卡麦角林是安全的。没有证据表明，溴隐亭或卡麦角林有致畸等不良作用。

虽然大多数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应良好，但也有少数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应不佳甚至无反应，原因可能是病人PRL瘤的D2受体有异常。研究表明，溴隐亭反应性PRL瘤D2受体的数目约2倍于溴隐亭抵抗者，受体与配体的亲和力亦显著高于后者。如病人对多巴胺受体激动药无反应，可予手术治疗或放射治疗。

2．手术治疗　近20年来，垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。PRL微腺瘤的病人在经蝶显微手术后有60%～90%的病人血PRL水平可降至正常，但大腺瘤的疗效则差得多，只有不到40%的病人血PRL水平可降至正常。一般来说，肿瘤越大，术前PRL水平越高，则手术效果越差。国外资料显示，术前血PRL在20～250ng／ml者，术后PRL降至正常者达86%；术前血PRL＞1μg／ml者，术后PRL降至正常者仅6%。手术治疗的复发率也相当高，微腺瘤术后5年的复发率10%～50%。大腺瘤则可高达90%。手术治疗的效果除与肿瘤大小及浸润情况有关外，与术者的经验有很大关系。因此，除非是一些治疗中心，手术不应作为首选。事实上，目前PRL瘤的手术对象主要是那些多巴胺激动药治疗失败的病人。

3．放射治疗　由于多巴胺激动药的问世及经蝶手术的发展，放射治疗的重要性已有所下降。对于多巴胺激动药抵抗且有手术禁忌证者，可采用放射治疗。此外，放射治疗还可与多巴胺激动药及经蝶手术联合应用。放射治疗可有效地阻止PRL瘤的生长，但降低血PRL的效力较差。有人报道，28例PRL瘤用常规放射治疗2～10年（平均4．2年），仅2例血PRL降至正常。其效果较药物治疗和经蝶手术要差得多。放射治疗的另一不足是易于造成垂体功能减退。近年伽马刀和X刀的发展使放射治疗获得新的活力，这两种方法不仅疗效优于常规放射治疗，且垂体功能减退等放射损伤的发生率也明显下降，它们代表了未来放射治疗的方向。

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