群体药动学参数求算

群体药动学参数是表征药物动力学参数分布的平均值和标准差。其算法主要有5种：单纯积聚法（native poolde data，NPD）、标准二步法（standard two stage method，STS）、迭代二步贝叶斯评估法（iterative two-stage bayesia method，IT2B）、非线性混和效应模型法（又称一步法，nonlinear mixed effects model，one stage method，NONMEM）以及非参数法（nonparametric method，NPM）。

1．单纯积聚法 一组受试者服用某药后，分别在相同时间点采血样，测定血药浓度，取其平均值，然后再用药代模型进行C-t曲线拟合，求出各项药代动力参数。该法合并所有个体的原始数据，共同拟合模型，确定群体参数，因此完全忽略了个体，由于无视数据的各类差异来源，所有拟合模型的误差都混合在一起，故只能估算单项参数的均值，既不能估算出相应于个体差异的各自药动学参数，也不能确定由于个体内差异及测量误差所造成的残余误差。本法的缺点是：①不能反映个体间变异；②参数估算比较粗糙，临床应用价值不大。

2．标准二步法 标准二步法是常规药物动力学中一种常用的方法，对一组受试者的C-t数据进行C-t曲线拟合，求出各项药物动力学参数，再求其平均值和标准差。分两步进行，第一步：对各个体数据分别拟合，得出每一个体的药物动力学参数，即通过个体实验数据的非线性回归来估算药物动力学参数，这也是药物动力学分析的常用方法；第二步：由个体参数求算群体参数，如代数平均值或几何平均值、方差和协方差等。二步法应用得当时能对群体特征进行充分估计，但通常仍存在均值估计无偏差，而方差和协方差估计过高的现象，此时可用群体法对其加以改进。

本法优于单纯积聚法，其优点是：①参数反映出个体间变异；②个体间变异不仅来源于生物学，也来源于方法学的误差；③由于前两个原因，其个体间变异往往比NONMEM法高。

3．迭代二步贝叶斯评估法 研究者可以根据理论或文献报道选定参数的初始值和标准差，作为贝叶斯法的先验参数值（Bayesianprior），然后应用贝叶斯法拟合每个病人的数据，获得最大后验概率（maximum a posteriori probability，MAP）和贝叶斯法的后验参数值（Bayesian prior），将求得的后验参数值作为下一次贝叶斯法运算的新的先验参数值，再求新的后验参数值，不断叠加上述过程，直到两次运算的参数值之差足够小，甚至忽略不计，即达到了收敛标准，得到参数值。

4．NONMEM法 NONMEM法由Sheiner于1977年提出并用于临床监测稀疏数据的群体分析。该法不测定个体药动学参数，而是把病人群体常规检测数据（如体液浓度、肌酐清除率等）、各种相关信息（剂量、给药途径和病理生理学特性）以及可能引入的误差用一个药动学-统计学模型（PS模型）来处理，用广义最小二乘法（ELS法）一步求出PPK参数。

本法既优于NPD法，又优于TS法，NONMEM法求算群体药动学参数的优点：①能处理临床收集的零散数据，病例数多，代表性强，是应用来源于非均匀群体数据的拟合与参数的估算。所谓非均匀群体数据是指每个病人所取的样本，在时间上和次数上都是不相同的，可以把每个病人的少数数据积累起来使用。②每个个体取样点少，一般仅用2～3个时间点，临床易于接受。③能随机地设计实验。④一步法估算各类参数。⑤能定量地考察生理、病理因素对药动学或药效学参数的影响，不同年龄、病理等分组区别（如肿瘤化疗、新生儿、老年病人等的药动学分析数据），所得参数更能反映生理病理因素的影响，也更具有代表性，对临床给药方案个体化有帮助。⑥各类参数有较好的点和区间估算，资料是在目标群体中收集到的，能够获得对该群体内存在的变异性的评价以及期望能够发现控制这种稳定性的因素。NONMEM法求算群体药动学参数的缺点是模型太复杂。

5．非参数法 上述4种方法都属于参数法，除此之外非参数法也适用于PPK研究，其特点为不需要考虑各个变量的分布。

参数法求解药动学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合（对数）正态分布，非参数法则没有这些限制，而是一种总体参数估计法。非参数法与NONMEM法相比，没有对总体分布作出规定，可以适用于多种概率分布。目前，基于这种原理的算法有Mallet提出的非参数最大似然法、非参数最大期望值法、拟非参数法。但非参数法目前尚停留在理论研究阶段，实际运用例子不多。

目前对非参数最大期望值法研究的较多，是采用迭代法，每个病人可以只有一个数据，也不受参数分布形态的限制。经过无数次的迭代运算后，得到一个连续的分布（分布尽管有非常尖锐的峰）。每次迭代都检验每位病人的数据，并增加联合概率密度和分布的尖锐程度，经过无限的迭代，这些尖峰变成代表群体参数分布的大约n个离散点。这样，群体参数就成为一组离散点，每一点包含一套参数值及其概率。该法将药物动力学参数概率密度分布看成参数值在一定范围内的群体“集聚”。通过对数似然法确定群体参数估算值（以临床上相对分散的血药浓度数据估算群体参数）的概率分布和概率密度，同时可以得到估算参数的平均值、变异系数和协方差以及中位数。该法可在计算机上处理数据，能分别分析各种影响因素，并用三维立体图直观显示，观察其分布，由此还可发现是否存在次群体动力学参数。