肿瘤标志物的进展概况回顾

最早发现TM的是Henry Bence Jones，1846年他在多发性骨髓瘤患者的尿中发现一种特殊的蛋白，可用来诊断多发性骨髓瘤，故名为本周蛋白，这一方法至今仍在沿用，这就是世界上第一个TM。相隔近100年后，直到1930年，Zondek发现了人绒毛膜促性腺激素（HCG）。1932年Cushing发现了促肾上腺皮质激素（ACTH）。1959年Market等发现与肿瘤相关的酶和同工酶，并应用于临床诊断。1941年Coons与Kaplam将荧光素与抗体结合，成功地检测组织中抗原的定位，建立了荧光免疫测定（FIA）技术。1959年，Berson与Yalow创立了放射免疫测定（RIA）技术。1963年，前苏联Abelve发现了可用于诊断原发性肝癌的甲胎蛋白（AFP）。1965年Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（CEA），这是今天仍普遍应用的TM，从此，TM开始被广泛地引起注意。自20世纪60年代以来，免疫学、生物化学、分子生物学等技术的迅速发展，特别是单克隆抗体（单抗）技术的发展和应用，发现了一些与肿瘤有关的糖链抗原，于是又出现了一批可用于临床诊断的TM，如由单抗确定的癌抗原系列的TM：CA15-3、CA19-9、CA125等。20世纪60年代末，Jensen与Terenlus分别对乳腺癌细胞内的雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR）进行分析，为类固醇激素受体的临床应用开辟了新天地。1980年Cooper Weinbery，Michacl Bishop和Harold Vamus发现癌基因，对于某些癌基因、抑癌基因及其表达产物的研究日益深入，对于这些产物的检测，具有早期发现特定肿瘤及判断预后的作用。1989年Strowrn等首次证实，循环血液中增加的DNA含量主要来自肿瘤的释放。1994年Sorenson等在实体瘤患者的血浆中发现ras基因的突变。自1994年以来，更多的实验室开始对个别DNA标志物进行分析，国内外肿瘤医学、生物学专家发现，P53、结肠腺瘤息肉病基因（APC）、K-ras基因的突变，染色体杂合缺失（LOH）以及抑癌基因启动子的甲基化，可发生于绝大多数实体瘤中，而且不同肿瘤内的变化有所区别。对于循环血液中的DNA进行分析，是当前肿瘤标志物研究的热点。20世纪90年代中期，针对癌基因和抑癌基因研究的有关问题，专家提出了人类基因组计划（HGP）。此计划全面启动后，在相关学科的配合下，很快获得了人类、很多动植物和微生物的基因序列。大量的遗传信息需要高效、快速的分析，这为生物芯片技术的产生奠定了基础。生物芯片包括基因自动化芯片、蛋白芯片、细胞及组织芯片，其主要特点为高通量、微型化和自动化，已有很多科学家把它用于肿瘤标志物的研究和应用。

在20世纪80年代末，国内从事TM研究和应用的科技工作者和临床医务工作者，积极创造条件开展这一领域的科研工作，并于1992年组建“中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会”，先后于1990年在北京、1992年在大连、1995年在北戴河、1998年在南昌等地召开全国肿瘤标志物学术会议，举办学术交流，又将TM的研究扩展、提高到基因水平。自1986年以来，国际肿瘤标志物学会共组织和主持21次国际人类肿瘤标志物学术会议，我国几乎每年都举办大型的学术交流活动。2004年在西安举办亚太地区国际肿瘤和生物学会议，在学术上每年都有发展和创新。现在，TM的概念已突破了原来的范围，内容包括肿瘤抗原、激素、受体、酶与同工酶、癌基因与抑癌基因及其产物等200余种，其作用也从单纯的肿瘤诊断扩大到检测肿瘤复发与转移、判断疗效和预后以及人群普查等方面，并都有较大实用价值，而且在肿瘤发生和发展机制的研究中，也具有重要作用。还能以TM为靶点，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。

TM与几种治疗手段的关系中，与化疗的关系最大，但化疗不一定是患者的首次治疗，所以要求首次接触患者的医生，必须完成应做的TM检测，这就要求所有的肿瘤医生都要掌握必备的TM知识，否则就会产生诸如手术后未做检测而失去再次获得标本的机会，给治疗带来无法弥补的损失，而肿瘤的治疗要求在手术前就应该做相关的标志物检查。

肿瘤的治疗手段多样，传统的治疗模式手术-放疗-化疗的时代早已过去，如发病率最高的肺癌，手术并非全部患者的最佳首选手段，小细胞肺癌已公认为内科肿瘤，首选的手段应是化疗，即使是非小细胞肺癌，若检测到已有微转移，那么，手术只能是以失败告终，而发现微转移的最佳方法，是TM检测。此外，自20世纪80年代以来，一种新的理念——新辅助化疗，已经被国内外诸多实践证实，对于传统的治疗程序来说，不失为一种好方法。新辅助化疗就是在一些适合的患者中，改先手术后化疗为先化疗后手术，这一方法在乳腺癌的治疗中最为突出，在其他各种肿瘤的实践中也已收到良好的效果，进一步证明TM检测是必要的辅助手段。TM检查将会在整个肿瘤的防治工作中发挥日益重要的作用。