心力衰竭生化标志物

充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)简称心衰,是一种由于心脏功能障碍而产生的临床综合征,是许多心血管病如AMI、扩张型心肌病、先天性心脏病、瓣膜病的后期表现,其中尤以左侧心力衰竭更为常见。心力衰竭的实质是心室功能减退,表现为心脏射血分数(ejection fraction,EF)降低,正常人EF一般>60%,如射血分数低于40%称心力衰竭。长期以来,对心力衰竭评估缺少相应的生化标志物,主要依靠胸部X线片、超声心动图、心肌成像、心肺负荷试验和血流动力学测定,这些检查对评估心力衰竭有一定价值,但受个体差异的影响较大,缺乏可靠性。由于利钠肽家族是调节体液、体内钠平衡及血压的重要激素,当心内血容积增加和左心室压力超负荷时即可大量分泌,故检测血清(浆)利钠肽激素或其前体片断可用于心力衰竭的实验诊断。利钠肽家族主要包括:心房利钠肽(atrial natriuretic peptides,ANP)又称心钠素、B型利钠肽又称脑钠肽(B-type natriuretic peptides,brain natriuretic peptides, BNP)、上皮细胞分泌的C型利钠肽、D型利钠肽。

(一)心房利钠肽和心房利钠肽原N-端肽

1.概述 ANP主要由心房分泌,ANP mRNA首先翻译为含151个氨基酸的心房利钠肽原前体,切除25个氨基酸的信号肽,产生含126个氨基酸的心房利钠肽原(pro ANP), pro ANP分泌进入血液的过程中在心肌细胞的跨膜酶corin的作用下进一步裂解为含28个氨基酸的ANP(α-ANP)及心房利钠肽原N-端肽(N-terminal pro ANP,NT-pro ANP)。98个氨基酸组成的NT-pro ANP与ANP等量地释放入血循环。由于NT-pro ANP半衰期较长,血浆浓度比ANP高约50倍。而且血清(浆)中ANP的不稳定性及检测方法存在重复性差等问题,目前临床很少检测ANP,一般检测NT-pro ANP,用于诊断和监测心力衰竭的病程和疗效。

2.测定方法 放射免疫和酶联免疫法。

参考区间:血浆0.11~0.6nmol/L。

临床意义:对心脏病专家而言,利钠肽的作用仅限于监测病程和疗效,以及评估预后。未经治疗而NT-pro ANP正常者患心力衰竭的可能性较小。因此初级医师在心脏病专家到来之前或在做进一步心脏病学评估之前,检测NT-pro ANP颇有帮助。

目前,尚没有明确的研究表明可利用NT-pro ANP对心力衰竭进行特异性诊断,因为在许多具有相似症状的疾病中都会出现NT-pro ANP增高,如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。ANP值的升高与心肺疾病有关,所有与高血容量有关的疾病可使心房扩张(如肾衰竭),导致血中利钠肽含量增高。

(二)B型利钠肽及B型利钠肽原N端肽

1.概述 心室肌和脑细胞可表达134个氨基酸的B型利钠肽原前体(preproBNP),在细胞内水解信号肽后,108个氨基酸的B型利钠肽原(proBNP)被释放入血。血液中的proBNP在肽酶的作用下进一步水解,生成等摩尔的32个氨基酸的BNP和76个氨基酸的B型利钠肽原N端肽(N-terminal proBNP,NT-proBNP)(图11-4),两者均可反映BNP的分泌状况。当心室血容积增加和左心室压力超负荷时,即可刺激BNP基因高度表达,大量合成BNP、NT-proBNP释放入血。但是,NT-proBNP不具有BNP生物学作用。

图11-4　BNP的氨基酸序列(引自:周新.临床生物化学与检验.人民卫生出版社,2007)
PRO-BNP分裂为无生物活性的NT-ProBNP和有生物活性的BNP,及其氨基酸序列

BNP的清除主要通过与利钠肽清除受体结合,继而被胞吞和溶酶体降解,只有少量BNP通过肾清除;而NT-proBNP通过肾小球滤过清除。因此,肾功能对循环中NT-proBNP水平的影响远远大于BNP。BNP的半衰期为22min,NT-proBNP的半衰期为120min。所以,NT-proBNP在心力衰竭患者血中的浓度较BNP高1~10倍,更有利于心力衰竭的诊断和实验室测定。BNP和NT-proBNP异同见表11-6。

表11-6　BNP及NT-proBNP比较

2.测定方法 ELISA法、荧光免疫测定、化学发光或电化学发光免疫测定等。

参考区间:BNP判断值为100ng/L;NT-proBNP判断值,<75岁为125pg/L,>75岁为450pg/L。

临床意义:血清(浆)BNP及NT-proBNP水平是预测心力衰竭发生危险性较好的标志物。非CHF患者BNP平均水平111pg/L,心功能Ⅰ级BNP平均水平244pg/L,心功能Ⅱ级BNP平均水平389pg/L,心功能Ⅲ级BNP平均水平640pg/L,心功能Ⅳ级BNP平均水平817pg/ L,总的急性充血性心力衰竭BNP平均水平675pg/L。

BNP水平是预测CHF存在与否的单项较好的指标。BNP>100pg/L(临界值)时敏感性为90%,特异性为76%。BNP是一个较可靠的CHF诊断指标,其升高程度和CHF严重程度相一致。BNP有很高的阴性预测价值,BNP正常可排除心力衰竭的存在。

BNP还是指示左心室超负荷(如动脉高压或梗阻性肥厚型心肌病)合适的标志物。BNP与左心室射血分数有很好的负相关,因此能作为左心室射血分数的替代检测指标。

应用评价:①在诊断心力衰竭时,对已有明确临床心力衰竭诊断的情况下,不推荐常规应用BNP和NT-proBNP检测;②在诊断心力衰竭时,BNP和NT-proBNP检测不能代替常规的左心室结构或功能失常的临床评价或检查(如:超声心动图、侵入性血流动力学检查);③BNP和NT-proBNP是容量依赖性激素,除心力衰竭外,其他可产生水钠潴留、血容量增多的病症,亦可导致血浆BNP和NT-proBNP升高,如库欣综合征、原发性醛固酮增多症、肝硬化、肾衰竭等。因此, BNP和NT-proBNP不能作为心力衰竭唯一的诊断指标。此外,在肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、肾病、肾透析、心脏病发作或服用心脏药物,如强心苷或利尿药等,也会使血浆BNP和NT-proBNP浓度发生改变,影响BNP和NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性。