黏膜细胞群

研究表明，人类的肠上皮间淋巴细胞（IEL）主要是T细胞，大部分有CD8表型，携有α／β型T细胞抗原受体。IEL表面有特殊分子控制其在上皮细胞间居留或迁移。现已发现5～10%的IEL携有γ／δ型T细胞受体，并认为γ／δ细胞在宿主黏膜早期防御致病菌中起主要作用。已知α／β和γ／δIEL可产生一系列的细胞因子（cytokine），并能显示溶解细胞的活性，提示它们在宿主黏膜细胞中介的免疫中起重要作用。

与IELT细胞相比，固有膜中大多数T细胞有与HLAⅡ限制性T细胞相关的CD4表型，携带α／βT细胞受休，具有调节抗体和中介T细胞反应的辅助功能，这些细胞可提供改变固有膜中其他细胞诸如单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞等活性和功能的信息。现已证实，固有膜CD4阳性T细胞群在乳糜泻的发病中起重要作用。在HIV-1感染者其黏膜内CD4T细胞群明显减少，CD4／CD8比率倒置，以致常发生条件性感染。

T效应细胞和调节性细胞具有维持肠黏膜稳定的作用。

1．效应细胞的自我调节防止免疫反应扩大化，效应T细胞活化后，表面开始表达CTLA-4和PD-1等分子并向胞内传递抑制信号，防止免疫细胞的过度活化，例如在UC和CD患者的病变结肠中发现PD-1在T细胞上的表达显著增加；SCID过继转移小鼠结肠炎模型中，PD-1阳性的细胞在炎症结肠黏膜也比对照组显著增加。凋亡也是效应细胞重要的转归，但IBD患者往往存在凋亡的障碍，如IBD的肠道炎症中的固有层T细胞上Fas的表达并不低，但能抵抗Fas诱导凋亡，其原因可能与IL-6，IL-12和TNF-α等细胞因子有助于T细胞直接抵抗凋亡相关。因为在小鼠结肠炎中使用IL-12，TNF-α以及IL-6受体的抗体处理可诱导T细胞调亡。此外临床上可观察到抗TNF-α抗体治疗CD，可抑制疾病的活动，这是抗体诱导肠道中T细胞凋亡的结果。

2．调节性细胞是肠道稳定的监护者。正常的肠黏膜中效应细胞和调节细胞处在动态平衡状态，保持肠黏膜免疫系统稳定。如果效应细胞的作用远远超过调节性细胞，或者是调节性细胞不足，均可打破二者平衡，导致肠黏膜的炎症。近年来，越来越多的证据表明调节性细胞可通过直接接触、释放细胞因子达到抑制免疫反应的作用。如在研究口服诱导耐受的过程中发现的Th3细胞可通过分泌的TGF-β在黏膜免疫中承担调节作用。TGF-β具有广泛的抗炎症作用，能抑制Th1和Th2细胞的活化，是自身免疫调节的重要因素。另一种调节型T细胞Tr1可分泌高水平的IL-10，低水平的IL-2，但不产生IL-4。肠道内环境的稳定需要Tr1，当肠道病原体被清除后，Tr1可通过IL-10下调炎症反应，如Tr1细胞可抑制SCID小鼠建立过继性结肠炎。新近鉴定出的CD4＋及CD25＋T调节细胞是目前研究的热点。胸腺来源的CD4＋CD25＋T所建立的结肠炎模型中，肠系膜淋巴结中CD4T调节型T细胞对于维持自身耐受极为必要，骨髓转移Tgε26小鼠BM＋及CD25＋T细胞减少，其原因可能是胸腺异常所致。正常小鼠的CD＋4及CD25＋Tgε26小鼠可使肠系膜淋巴结中的T细胞数和功能正常，并阻止T细胞转移到BM，从而防止了结肠炎的发生。CD4＋及CD25＋T细胞发挥抑制作用需要细胞间的接触。大部分CD4＋及CD25＋T细胞以TGF-β蛋白前体形式产生细胞表面的TGF-β，表面TGF-β可通过细胞间的接触介导抑制作用；但如果刺激信号强烈，也可分泌TGF-β和IL-10发挥作用。CD4＋及CD25＋T细胞也利用CTLA-4信号、GITR信号介导的免疫抑制效应。此外，CD4＋及CD25＋调节型T细胞体内也可以通过调控树突状细胞的活化达到免疫抑制效应。CD4＋及CD25＋调节型T细胞在SCID小鼠结肠模型的MLN和炎性结肠中增生，它们定居于CD11c＋细胞和病理性T细胞之间，与这些细胞均有广泛联系，这有利于调节作用的发挥。CD4＋CD及25＋调节型T细胞对SCID小鼠结肠炎的抑制作用并非是抑制病理性T细胞实现的，似乎是诱导了效应T细胞的灭活状态或潜在性诱导Th2效应。因为当移除调节型T细胞后，效应T细胞体外同样对刺激有反应，分泌的IFN-γ也同样多。小鼠CD4＋及CD25＋T细胞选择性表达建立T细胞抑制效应的关键因子是FoxP3。小鼠的FoxP3只在CD4＋及CD25＋调节型T细胞上表达，在活化的CD4＋及CD25＋T细胞上并不被诱导，但用反转录病毒引入FoxP3后，天然的CD4＋及CD25＋T细胞可以转化为调节型T细胞，因此FoxP3是小鼠CD4＋及CD25＋T细胞建立所必须的。人类CD4＋及CD25＋调节型T细胞也表达FoxP3，CD25＋T细胞并不表达。CD4＋及CD25＋作为调节型T细胞与他们表达FoxP3是密不可分的。此外，肠黏膜上皮层独有的CD4＋及CD8αα＋的双阳性T细胞（TCRαβ＋）以IL-10依赖的方式抑制Th1T细胞被动转移给RAG-1-／-小鼠所诱导的结肠黏膜炎症；γδT细胞分泌角质细胞生长因子（KGF），促进DSS结肠炎损伤的上皮细胞恢复完整性。还可通过促进中性粒细胞增生并迁移到黏膜，以拮抗单个核细胞在炎症部位的浸润。因为单个核细胞在黏膜的浸润所导致的炎症往往更加严重和致命；典型的NKT细胞活化后调节肠道炎症，其调节机制可能与调整肠道黏膜Th1／Th2反应，使之保持平衡有关；B细胞、CD8＋T细胞中某些亚群也参与了肠黏膜免疫的调节。

虽然对肠道疾病免疫机制已经有一定程度的了解，但大量而有趣的研究来自于动物实验，与人体毕竟不能完全等同。因此，在今后的研究中，仍有很多问题亟待解决。如病理性抗原的寻找和鉴定，调节性T细胞的分类、功能和作用机制，个体遗传与黏膜免疫反应关系等。但从目前已知的成果中，我们也能够得到一些有益的启示，如调节Th1／Th2平衡，再如阻断效应T细胞活化或增强调节性细胞功能，以维持肠道中效应细胞与调节细胞间的平衡，又如抑制末端回肠炎患者固有层单个核细胞增生和释放IFN-γ，促进其凋亡，这些对于末端回肠炎的治疗可能有一定的价值。