在20世纪相当长的一段时间内，滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）被视为一个高度恶性的肿瘤。绒毛膜癌预后则更差，除极早期无转移者有部分能生存外，凡有转移者均在短期内死亡。继1948年MTX在儿童急性白血病的治疗中取得疗效后，1956年Li MC发现在绒毛膜上皮癌中使用MTX可以得到完全缓解，自此开辟了治疗绒毛膜癌的新纪元。此后陆续有研究报道证实MTX在治疗绒毛膜癌中的可行性，并使绒毛膜癌成为首个可以完全治愈的实体瘤。1964年首次报道叶酸（FA）可以大大降低MTX使用时的不良反应，随后多项研究也证实了MTX-FA方案对滋养细胞肿瘤而言是安全有效的。1967年Hammond报道用MTX治疗非转移性滋养细胞肿瘤者95%获完全缓解，并获得了23次足月妊娠。开创了不切除病灶，仅靠化疗而保存生育功能的先例。1962年放线菌素D也被用于GTN的临床治疗，并且证实可以用于MTX耐药患者。此后其他细胞毒性药物如长春碱（vinblastine，VLB）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、环磷酰胺（cytoxan，CTX）等也相继试用于临床，但是由于疗效差，且不良反应大而不作为治疗绒毛膜癌的一线化疗药物。
对于低危患者而言，MTX单药化疗即可，住院时间短，不良反应小。在808例患者的研究中提示有效率高达99%，对于那些无反应的患者可以改用KSM单药化疗或多药联合方案。MTX/KSM脉冲治疗每2周1次其效果没有5天疗程好，因为长疗程的化疗可以杀死更多的进入增值循环的细胞。
1984年EMA/CO（VP16、MTX、Act-D、CTX、VCR）方案在耐药和高危患者中的使用明显增加了该类患者的临床缓解率。由于不良反应相对较少，临床耐受性好，很少有患者因为毒性反应而终止治疗，已成为国外治疗转移和高危患者的一线治疗方案。Newlands等分析了10年148例高危和耐药GTN采用该方案的疗效，完全缓解率80%，完全缓解后复发率5.4%，如果对该方案反应欠佳，则可改用EMA/EP方案，仍可达到高的缓解率。在一个272例的报道中，有47例使用该方案产生耐药。其中33例可以通过其他化疗方案或手术得到治愈。
在国内，自20世纪60年代起，以宋鸿钊教授领导的北京协和医院妇产科绒毛膜癌研究小组首先创立了大剂量6-MP治疗绒癌并取得良好的疗效。随后，氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），更生霉素（kenshengmycin，KSM）也显示了极好的临床反应率，其中侵蚀性葡萄胎的死亡率由1958年前的89.2%到70年代已经几乎接近0，而绒毛膜癌的死亡率也降至15%。至此以氟尿嘧啶为主的化疗方案已成为国内治疗滋养细胞肿瘤的一线化疗方案。到目前为止，恶性滋养细胞肿瘤总的治愈率已超过90%，无转移者，低危转移者治愈率已接近100%。
1.预防性化疗的争议 对于在葡萄胎患者是否需要进行预防性化疗的争论持续至今。流行病学调查显示，绝大多数葡萄胎患者可以经过清宫而治愈，而部分可以转变成恶性。其恶变率和滋养细胞疾病的发病率一样，存在明显的地域和人种差异。在美国其恶变率为15%～30%，菲律宾是5%～6%，北京协和医院的资料显示恶变率为14.5%。目前公认，在存在高危因素时，恶变率将明显增加。美国化疗中心1971年对200例葡萄胎患者的研究显示在接受化疗组的100例中，有4例恶变，均为Ⅰ期，而在未接受预防性化疗的100例中有16例恶变，且4例发生肺转移。因此主张对所有的葡萄胎患者均进行预防性化疗。Berkowitz1988年认为只要密切观察就可以及时发现恶变，即使恶变也可以经过规范化治疗而取得疗效，故不主张预防性化疗。北京协和医院1996年的研究显示应该在有化疗条件的医疗单位对有高危因素的患者进行预防行化疗，而不是将之作为常规应用于所有的葡萄胎患者。
2.耐药患者的治疗 自从一系列的有效化疗药物问世后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%～90%，但是对于耐药的高危患者的治愈率仅为30%～40%。北京协和医院的资料表明采用以5-FU为主的多药联合治疗方案及多途径化疗方案治疗高危和耐药滋养细胞肿瘤的缓解率可达70%以上。在国外，如前所述，自从EMA/CO化疗方案1984年用于耐药患者的治疗后，完全缓解率为80%，完全缓解后的复发率为5.4%。但是对于那些晚期多发转移的患者，尤其是脑转移的患者，一旦发生耐药，即使EMA/CO也难以达到满意的效果。而对EMA/CO发生耐药或治疗后复发的患者采用EMA/EP或联合手术治疗仍可以获得70%的完全缓解。但是如果对上述方案均耐药，即使采用以铂类为主的其他治疗方案，仍只能有20%的患者获得持续缓解。近年来各个研究小组不断寻找滋养细胞肿瘤的耐药机制以及新的化疗药物，包括超大剂量联合化疗方案和自体造血干细胞移植。紫杉醇作为二线化疗药物在耐药滋养细胞肿瘤中的治疗也有成功的报道，但是多为个案或少数病例，其确切疗效尚待进一步临床验证。同时，随着放射介入技术的发展，超选择动脉插管局部灌注治疗或栓塞治疗对耐药及复发病灶均显示有显著疗效。北京协和医院妇产科对143例耐药绒毛膜癌患者行上述治疗后近期缓解率高达90%。为耐药患者的治疗提供新的手段。
总之，随着科学技术的不断发展，抗肿瘤的化学治疗已经发展到了一个全新的阶段。其研究领域也远远超出了用于治疗肿瘤的药物本身。应该相信，虽然大部分肿瘤目前尚不能治愈，但是化疗在妇科肿瘤的治疗中已占有十分重要的地位。
（韩 冰 向 阳）
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