其他来源的转移性肝癌

转移性肝癌，又称继发性肝癌。由于肝血供的特点以及肝窦上皮细胞间隙使得肿瘤更易于进入肝实质，有近50%的恶性肿瘤发生肝转移，高于肺转移的发生率。尸检表明，我国转移性肝癌为原发性肝癌的1．2倍，西方国家则为20～64．5倍；许多脏器的癌肿均可转移到肝，尤以胃肠道的癌肿最多，约60%的胃肠道恶性肿瘤可发生肝转移，其次为乳腺癌，约为35%；其他如胰腺癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、肾癌、鼻咽癌等亦可转移到肝，形成转移性肝癌。

【病因】

人体各部位的癌肿转移到肝有4种途径。①经肝门静脉转移：为主要转移途径，消化道及盆腔部位的恶性肿瘤多经此道转移入肝，占肝转移瘤的35%～50%；②经肝动脉转移：肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌等可经此转移入肝；③经淋巴道转移：此种途径较为少见，胆囊癌可沿胆囊窝淋巴管扩展至肝内，也可以经肝门淋巴结循淋巴管逆行转移到肝；④直接蔓延：胃癌、胆囊癌等可直接蔓延侵犯肝。

【临床表现】

转移性肝癌的临床表现与原发性肝癌很相似，但较后者发展慢，症状也轻；如肝转移灶与原发器官的癌肿同时存在，则主要表现为肝外原发癌所引起的症状，而肝的症状轻微或者不明显，只能在体检或剖腹探查时发现癌肿已转移到肝；也有部分病人出现了转移性肝癌的症状，而其原发灶十分隐匿，不易被查出；如原发灶切除后又出现肝转移灶时，则病人多主诉上腹或肝区闷胀不适或隐痛，随着病情发展，病人又出现乏力、食欲缺乏、消瘦或发热等症状，查体时在上腹部可触到增大的肝，或质地坚硬有触痛的癌结节；晚期病人可出现贫血、黄疸和腹水等，肝糖原储备功能丧失，甚至出现暴发性肝衰竭，发生低血糖性昏迷；有腔静脉受压时会出现下肢肿胀及腹壁静脉曲张。

【诊断】

转移性肝癌的诊断，关键在于查出原发癌灶，如发现肝区疼痛等症状的同时查到其他脏器有原发癌灶存在，则诊断多可确立。

（一）实验室检查

1．肝功能检查 以胆红素、碱性磷酸酶、转氨酶最具有诊断价值；但也有学者认为，肝功能检查对肝转移的诊断并没有帮助；清蛋白及凝血功能亦有一定价值，正常则表示肝合成功能好；若肝细胞无损伤，有凝血异常和清蛋白降低，则提示有广泛转移病变。

2．肿瘤标志物检查 AFP和CEA分别用于监测肝细胞癌和结、直肠癌，检查CEA倍增时间长，肿瘤生长慢，预后好，发生肝转移的可能性小；2／3的胃癌、胰腺癌和胆管癌病例中血CA19－9浓度增高；CA50和 CA19－9相比，胰腺癌、肺癌、前列腺癌等有升高；有50%的胰腺癌和卵巢癌CA72升高；有80%以上卵巢腺癌CA125升高；胃癌肝转移其增殖相关抗原P105升高；CEA伴免疫抑制酸性蛋白（IPA）升高可示胃癌肝转移。

（二）影像学检查

1．超声检查 首选用于筛选和诊断肝疾病，无创、方便但有漏诊；转移性肝癌的回声类型可表现为无回声、低回声、强回声、和“靶型征”等，边界清晰，但不同组织来源的肝转移瘤可表现出不同的声像图特征；比如低回声型见于各种癌灶肝转移；高回声型多见于胃肠道和泌尿系肿瘤的肝转移；无回声囊型常见于有分泌性的转移瘤；钙化型常见于胃肠道和卵巢肿瘤肝转移；此外，还可以在超声引导下行肝穿刺活检。

2．CT检查 是目前诊断转移性肝癌最精确的影像学方法。平扫时可见肝内多个形态不一的低密度灶，少部分病人可出现钙化征象，极少数可见囊性转移灶；增强扫描时可见病灶中心为低密度、边缘为高密度环形强化，最外层又组织的密度又低于肝实质，此称“牛眼征”，病理上，环形强化区位肿瘤组织，外带为受压的肝细胞和肝窦，对诊断转移性肝癌有一定的帮助，但应与肝脓肿的“双环征”相区别。

3．MRI检查 转移性肝癌多数形态呈不规则、边缘清楚、多发、大小不等的结块影，表现为长T1低信号和长T2高信号；由于肿块内发生坏死、囊变、出血、脂肪浸润、纤维化、钙化等改变；因此，在T1加权像上多呈不均匀信号；转移癌的典型征象：在T2加权像上中央呈现小圆形、片状均匀或不均匀高信号，其周围有宽度不等的低信号环绕，其信号强度要比周围正常肝实质低，有的病例在低信号内晕环的周围还有一个比周围正常肝实质信号要高的外晕环，此称“靶征”或“牛眼征”。

4．PET－CT检查 是近年来发展较快的一项影像学诊断工具，有着很高的灵敏度，但其特异性较低，而且易产生假阳性结果，同时该检查也存在着费用较高、病灶定位较差等缺点，因此PET－CT扫描不作为常规推荐。

5．血管造影 血管造影具有“交通图”的功用以利于外科手术及评估肝占位；富血管病灶见于恶性类癌、平滑肌肉瘤和肾细胞癌等的肝转移；少血管病灶见于恶性黑色素瘤、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、肺癌、食管鳞状细胞癌等的肝转移。

（三）组织学检查

可在B超、CT、腹腔镜引导下行肝组织活检或细针针吸活检对可疑病灶做组织学检查，病理检查为金标准，若无影像引导穿刺活检，有25%的漏诊率；但组织学诊断仅能判断恶性程度或细胞类型，难于确定原发部位，且有出血、胆瘘、肿瘤沿针道播散的危险；因此目前组织学检查仅在病情需要时进行，不作为常规推荐。

【治疗】

（一）手术治疗

1．适应证 手术切除是转移性肝癌最有效并可能使患者长期存活的治疗手段，其手术适应证包括：①全身情况好，心、肺、肝和肾功能基本正常；②转移灶为单发或虽为多发但范围局限于半肝；③原发灶能够切除或已经切除；④无肝外转移灶或肝外转移灶能够得到有效治疗；⑤转移性肝癌术后复发，但病灶较局限，符合手术条件者也可考虑再次手术切除。

2．手术时机 关于转移性肝癌切除的时机，目前意见尚不统一。在同时性肝转移的情况下，一般主张在原发灶和肝转移灶能同期切除时应力争同期切除，以减轻肿瘤的负荷，理由是因为肝转移灶以后有可能发生二次转移，多发肝转移灶经过3～6个月后可能失去手术切除机会；但是也有学者主张先将原发灶切除，3～6个月后再进行肝转移灶切除；理由是同期手术死亡率和并发症的发生率高，微小肝转移灶可能会被漏掉；国外有学者也认为，对可以切除的同期发现的转移性肝癌，在原发灶行根治性切除术后4～6个月，能明确排除肝外转移后再行二期手术，这样既可达到根治的目的，又可避免短期内出现多病灶施行不必要的手术。我们认为，同期发现有肝转移者，若情况允许还是应努力争取一并切除原发灶和转移灶（可参见“结、直肠癌肝转移”章节）。但在手术治疗原发病灶时，若术前未能发现肝转移灶而术中证实有肝转移，决定是否一并切除原发灶和转移灶是困难的。实际上，越来越多的研究表明，同期手术与分期手术安全性及预后均相当。因此手术时机的选择取决于患者的具体情况及外科医师的经验；如患者的手术耐受力，原发肿瘤与肝转移性灶的部位、大小，切口的位置是否有利于肝切除的术野暴露、术中超声检查情况等因素。

3．手术方式 转移性肝癌的切除术式，包括扩大肝切除、规则性肝叶切除、肝段切除和肝部分切除；目前肝部分切除逐渐成为主要的手术方式。术前需要明确转移灶与肝门静脉、肝静脉及下腔静脉的关系；具体术式选择可参考“结、直肠癌肝转移”章节。

4．手术疗效及预后 随着对转移性肝癌生物学特性认识的加深以及影像学的进步和肝外科技术的提高，对转移性肝癌切除的成功率已大大提高，生存率明显改善。目前，国内一些较大的肝胆外科中心肝癌的总切除率可达30%～60%，而手术死亡率在5%以内；欧美报道，转移性肝癌切除后5年生存率为25%～49%；国内黄韬等通过回顾性研究发现，转移性肝癌总切除率达55．8%，切除性手术组的1年、3年、5年生存率分别为74．1%、39．7%和23．3%，明显高于非切除性手术组相应的33．7%、2．2%和0；Minagawa等收集了187例同期行转移性肝癌根治性切除的病例进行研究，结果发现所有病例均未发生手术死亡，其3年、5年和10年的生存率分别为49%、35%和25%；尽管手术切除在所有治疗方法中效果较好，但仍有70%～80%的患者术后会复发与转移，对于符合手术条件的再次复发病例仍可考虑手术切除。有报道对残肝复发癌积极地进行手术切除，也能得到与初次肝切除相近的治疗效果，但与初次肝切除相比，再次肝切除可能手术时间长、出血量多，但合并症及院内死亡的发生率与初次肝切除相比无显著差异，切除率在10%～15%；值得注意的是，第2次转移性肝癌切除后，仍有一定的再次复发率，故术后应辅以积极的全身或局部治疗，防止再次复发。

（二）肝血管介入治疗

包括肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、单纯肝动脉栓塞（transhepatic arterial embolization，TAE）和肝动脉插管灌注化疗（transcatheter arterial infusion，TAI）、肝门静脉栓塞治疗（portal vein embolization，PVE）及肝动脉和肝门静脉双路径治疗等方式。严格地说，除了碘过敏外，各期转移性肝癌均是肝血管介入治疗的适应证，无绝对的禁忌证。但一般认为严重的肝肾功能不全，重度腹水，重度门静脉高压，肿瘤巨大占肝体积的80%以上；或者肝门静脉被广泛浸润，癌栓造成肝门静脉主干完全闭塞；全身广泛转移或临终期不适合血管的介入治疗。

1．TAE和TACE 由于大多数转移性肝癌的血供主要来源于肝动脉，这为肝动脉栓塞治疗提供了理论依据。因此TAE及TACE是目前治疗不能手术切除的转移性肝癌的首选方法。TAE能栓塞肿瘤血管，使肿瘤内及周围的血流中断或减少，达到治疗肿瘤的目的；TACE可提高肿瘤局部的化疗药物浓度，对肿瘤细胞的杀伤选择性较全身化疗强，全身毒性反应小，患者耐受性好。常用的栓塞剂包括碘油、300～500μm PVA微粒或Embosphere栓塞微球、明胶海绵颗粒、甚至NBCA，ONYX胶等；常用的细胞毒药物包括多柔比星、链佐星、丝裂霉素、氟尿嘧啶等，均已应用达15年之久。

2．TAI 应用Seldinger插管技术，将导管置于肝动脉，通过灌注大剂量化学抗癌药，使到达肝癌组织内的药物浓度比一般周围静脉给药或口服给药要高出10～30倍，全身不良反应明显减少，因此对肝癌治疗更为有效。

3．PVE 尽管TACE是目前公认的对不能切除的转移性肝癌首选的治疗方法之一，但仍有相当一部分患者疗效不佳，原因之一是未能解决肿瘤细胞完全坏死，而肝门静脉参与肿瘤血供是重要因素。有学者通过经皮肝穿刺肝门静脉造影，能使直径在6～7cm以上的原发性与继发性肝癌、直径＜6 cm的原发性小肝癌及直径为1～2cm的转移性肝癌显影，提示肝门静脉灌注药物可到达肿瘤组织，由此可见通过肝门静脉给药或同时加上肝动脉插管进行双途径给药对治疗肝肿瘤有重要意义。

（三）局部治疗

1．射频消融（radio frequency ablation，RFA） 大量的临床实践证实，RFA是局部治疗肝肿瘤的有效技术，被认为是对不宜手术或不能手术的原发性肝癌和转移性肝癌病人实施治疗的一种有效手段。RFA对于直径≤3cm的小肝癌的疗效已经得到肯定。随着设备的改进以及治疗技术的进步，RFA已开始用于对各种类型的较大肝肿瘤的治疗，并取得了较好的疗效。

2．经皮无水乙醇瘤内注射（percutaneous ethanol injection，PEI） PEI属于经皮化学消融介入治疗，具有安全、经济、创伤小、适用范围广、可重复治疗等优点。适用于无肝穿刺禁忌证及无乙醇过敏史的所有转移性肝癌病人，对肿瘤直径＜5cm、肿瘤数目＜3个的病例可以获得良好的治疗效果。大量的临床实践已证实PEI是治疗小肝癌的有效方法，非对比的研究显示，PEI治疗小肝癌3年存活率为47%～77%，与手术切除后病人的存活率非常接近。

3．氩氦刀冷冻治疗 氩氦刀冷冻治疗是通过高压氩气，使肿瘤组织细胞的温度迅速降低至－40℃以下，冰晶迅速在肿瘤细胞内外形成，细胞内外电解质和渗透压失衡，最终导致肿瘤细胞组织不可逆变性和坏死。陈焕伟等对26例原发性肝癌、15例复发性肝癌和13例转移性肝癌总共105个瘤灶经皮冷冻治疗，结果发现其术后1年累积存活率分别为81．82%、46．22%和80．21%，无出血、胆漏等严重并发症发生；认为氩氦刀冷冻治疗肝癌是一种安全、有效的经皮局部消融治疗新方法；亦有文献报道称经氩氦刀冷冻治疗后，局部肿瘤控制率可达85%，转移性肝癌患者平均生存时间为23个月，2年和3年生存率分别为47%和29%。

4．微波凝固疗法 微波凝固疗法主要利用微波热效应和肿瘤不耐热的特点，使肿瘤组织凝固、坏死，达到原位灭活和局部根治的目的。该法对直径较大的肿瘤效果较差，需多次治疗；合并肝硬化的患者对微波消融的耐受性好。Adam等研究表明，经皮微波凝固疗法可增强机体局部和全身的细胞免疫功能，以彻底消灭肿瘤及残存癌细胞，预防肿瘤复发；亦有研究表明，对直径约3cm的转移性肝癌进行微波治疗，患者平均3年和5年的生存率分别为46%～62%和18%～29%，疗效与外科手术相似。

5．其他 局部治疗策略中还包括高能聚焦超声、激光治疗、X刀等。客观而言，这些方法均有一定疗效。当然对于肿瘤治疗，我们应该根据患者具体情况全面分析、权衡利弊，进而综合运用现有的各种治疗手段以达到最佳的治疗效果。

（四）肝移植

目前肝移植技术已经较为成熟，尤其对于原发性的早期小肝癌、“意外癌”以及某些恶性程度不高的肝癌，肝移植术能取得较满意的疗效；但对转移性肝癌患者进行肝移植治疗，现阶段的经验还不多，且作用很有限，如对于来自非神经内分泌的转移性肝癌行肝移植术后，1年生存率仅为5%左右；而对于神经内分泌系统来源的转移性肝癌因浸润性相对较弱，故是肝移植的一个较好适应证，如原发灶已切除，肝移植后可使病情得到长期缓解甚至治愈，详见“神经内分泌肿瘤肝转移”章节。

（五）全身化疗

化疗在不同来源转移性肝癌治疗体系中起着重要作用，经治疗后患者均能得到不同程度的缓解，提高生存率。临床上根据肿瘤来源的不同，治疗方案有所变化，治疗效果也有很大差异。例如：①结、直肠癌肝转移的全身化疗方案应用，使得越来越多的患者病情有所缓解，获得手术切除机会，许多医疗单位已将新辅助化疗作为可切除的结、直肠癌肝转移的术前常规治疗。②在胃癌肝转移的治疗中，化疗占有重要地位，许多新药，如第三代铂类衍生物草酸铂、紫杉醇类、拓扑异构酶I抑制药喜树碱类以及吉西他滨、培美曲塞的出现，为晚期胃癌的治疗提供了更有效且更安全的方案。③而胰腺癌的肝转移预示着预后严重不良，且肝转移常常为多发散在的转移灶，化疗效果不佳，与不治疗相比生存期仅延长数月而已。④化疗常作为乳腺癌脏器转移的一线治疗，但肝转移疗效较其他转移灶疗效差，且生存期相对短，有研究发现乳腺癌肝转移接受全身化疗中位生存期仅8．5个月；但新的化疗药物和新的化疗方案的研究成功提高了缓解率，延长了生存期。⑤50%的非小细胞肺癌初诊有胸外多处转移，此类患者以化疗为主要方案，目的是延长生命和提高生活质量，对同期发生的孤立性转移，当原发病变为T1－2N0且能完全性切除的，其肺原发病变和可切除的孤立性转移病变建议手术治疗＋全身治疗。

（六）生物治疗

作为转移性肝癌治疗的辅助疗法，基因治疗为近年来出现的一种肿瘤治疗的新策略，其机制主要为诱导肿瘤细胞自身生长的停滞或凋亡、增强肿瘤细胞的免疫原性，提高机体对肿瘤细胞的特异杀伤活性等，目前研究的基因有：自杀基因、免疫基因、抗血管生成基因、抑癌基因和癌基因等，部分已进入临床研究阶段，取得了一定的疗效。

（七）预后

转移性肝癌的预后取决于原发肿瘤的部位、恶性程度、肝受累范围、有无肝外部位转移灶和患者的全身情况。一般而言，患者在诊断为肝转移后1年内死亡，结、直肠肿瘤肝转移预后相对较好，多发性肝转移多死于2～3年，但有16%的单发性肝转移者存活5年以上。对已有肝转移的晚期肿瘤，只有在尽可能切除原发灶的情况下，采取以手术为主，辅以全身和局部治疗的综合疗法，才有可能最大限度地使病情缓解，提高患者生活质量，延长生存时间。

【诊疗风险的防范】

转移性肝癌属于恶性肿瘤的晚期表现，未经治疗的转移性肝癌预后很差，中位生存时间少于2年，少有超过5年者。目前对于转移性肝癌的治疗仍是一个比较棘手的问题，治疗方法虽有手术切除、介入治疗、局部治疗、全身化疗、甚至肝移植等多种方法，但其总体疗效及预后尚不甚满意。在转移性肝癌的临床诊治过程中，我们需注意以下几个方面。

1．转移性肝癌的诊断相比治疗而言，相对容易，但应注意：①需要明确肝占位是原发灶还是转移灶；一般而言，都可以通过临床表现和影像学检查来明确；②若考虑为转移灶，应设法查出原发灶；有的原发灶确实比较隐秘，这就要求我们在考虑诊断时，应联合多种检查手段，力争找到原发癌灶，这对患者的治疗起着决定性的作用。

2．外科手术切除是目前转移性肝癌的最佳治疗方式，只有在尽可能切除原发灶的情况下，采取以手术为主的综合治疗方法，才有可能最大限度地缓解病情，提高患者生活质量，延长生存时间。但现阶段手术切除率仍偏低，且术后复发率较高；如何通过综合治疗的方法，提高转移性肝癌的手术切除率，降低复发率，使得患者获得最佳的治疗效果，是目前研究的重点。

3．应当建立MDT综合治疗模式，根据患者病情，给予更恰当、更全面的诊疗方案，更好地避免诊疗风险，从而有效地提高患者的治疗效果，延长生存期。当然我们在强调MDT综合治疗模式的时候，应当充分注重个体化治疗，因为不同来源的转移性肝癌，性质不同，恶性程度不同，预后也有很大差异；因此我们在临床工作中，治疗方案也要有相应的变化，更富有针对性，更好的避免诊疗风险。

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