家族性腺瘤样息肉病

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）也称为Bussey－Gardner息肉病、结肠腺瘤性息肉病、家族性结肠息肉病、家族性多发性息肉病等。

广义地讲，家族性腺瘤性息肉病包括“经典”的家族性腺瘤性息肉病、加德纳（Gardner综合征）、伴中枢神经系统髓母细胞瘤的特科特综合征（Turcot综合征）、轻表型家族腺瘤性息肉病、遗传性扁平息肉综合征及遗传性硬纤维瘤病6种疾病，它们均是因基因突变所致的常染色体显性遗传病。发病率为1／10 000～1／15 000，外显率接近100%。FAP是最常见的肠道息肉病，最突出的特点是消化道多发性腺瘤性息肉，常造成消化道出血、梗阻等并发症。息肉为癌前病变，十分容易发展为癌，息肉还可以癌变为结直肠癌，约占结直肠癌总发生率的1%。

一、病 因

FAP是由5号染色体上的结肠腺瘤性息肉病（adenomatosis polyposis coli，APC）基因突变所致。APC基因胚系突变为FAP中唯一确定的因素，FAP为常染色体显性遗传，绝大多数具有完全的外显率。然而至少1／5的患者缺乏家族史，因此估计可能携带有APC基因新发生的突变。APC基因发现于1986年，定位于5q21－22，当时观察到一位息肉病患者伴有5q的构成性中间缺失，随后在几个家族中均发现有这种联系。该基因于1991年分离成功并发现该基因在FAP患者发生胚系突变。APC基因全长120kb，含有15个外显子和1个8538bp的开放读框，目前已鉴定得到数个具有不同5′端序列的剪接体。

除APC基因外，近来文献提示，至少还有一个相关基因可以导致FAP，其中位于19p13．3的Axin基因家族可能是最好的候选基因。Axin基因可以同时与β－连环蛋白和GSK－3结合，能阻断β－连环蛋白诱导的基因转录。

二、病 理

（一）“经典”的家族性腺瘤性息肉病

“经典”是指既往文献中所谓的家族性腺瘤性息肉病（Harrison和Cripps，1882年；Bickersteth，1890年），更早的用名包括多发性结肠息肉病、遗传性结肠息肉病、家族性结肠息肉病等。本病最突出的临床特点为多发性结直肠腺瘤性息肉，多出现在20岁前。患者临床表现为腹痛、便血、肠梗阻等。FAP患者的息肉如不治疗，至40岁时一个或数个息肉经增生而癌变的概率可达100%。本病的结肠外表现可分为以下3组：①上消化道息肉，如胃、十二指肠乃至胆道；②眼睛、软组织和骨骼表现，如先天性视网膜色素上皮肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE），可以作为早期诊断的特征性依据，下颌骨骨瘤可见于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表现，遗传性硬纤维瘤病（hereditary desmoid disease）的发生率可达6%～8%；③FAP患者结直肠外恶性肿瘤发生率明显增高，如35岁以下的年轻女性的甲状腺乳头状腺癌的发生率是正常人的50～100倍，癌常呈多灶性。西方FAP患者的十二指肠癌尤其是十二指肠乳头部癌发生率明显增高（20%～60%），胃癌的发生率相对较低。对FAP患者“正常”的十二指肠乳头区随机活检，1／3的病例有微小的腺瘤灶。在日本，50%的FAP患者发生胃腺瘤，胃癌的发生率明显增高，而十二指肠乳头部癌的发生率则相对较低。FAP患者中枢神经系统髓母细胞瘤（medulloblastoma）的发生率是正常人群的92倍。患儿肝胚细胞瘤的发生率是正常人群的42倍。FAP患者的肾上腺皮质癌、骨肉瘤、膀胱癌、胆囊癌，还有呈多克隆特点的FAP患者及伴有先天畸形的FAP患者也有报道。

（二）加德纳综合征

由Gardner报道的后来被称为加德纳综合征（Gardner综合征）的结肠息肉病三联征，即结肠多发息肉、多发骨瘤（主要发生于面部和长骨，下颌骨部位占76%～90%）、表皮样囊肿。加德纳综合征已被证实为APC基因突变所致，属于FAP的一个亚类。

加德纳综合征在20世纪50年代的描述曾强调其与家族性息肉病的相关性，同时伴有广泛的结肠外表现，包括软组织和骨的病变。最常见的骨和软组织病变为骨瘤、骨皮质增厚、表皮样囊肿和硬纤维瘤病。除此之外，在临床上还出现许多其他软组织肿物，经病理学分析，均为无法明确定义的结缔组织包块，包括脂肪瘤、纤维结构不良性病变、家族性浸润性纤维瘤病、纤维瘤性肠系膜斑块、幼年性鼻咽血管纤维瘤、Gardner纤维瘤和横纹肌肉瘤。硬纤维瘤伴发结肠腺瘤性息肉病现在已得到很好的认识，在息肉病患者中，硬纤维瘤的发生率估计在10%左右。特殊的APC突变类型与更高的促纤维肿瘤发生率相关，Gardner纤维瘤与结肠腺瘤性息肉病中的纤维瘤性肠系膜斑块类似，这些病变与同一部位发生的硬纤维瘤病相关，可为原发，也可为手术后继发。儿童时期的Gardner纤维瘤可作为结肠腺瘤性息肉病的前哨病变。亦有报道认为，幼年性鼻咽血管纤维瘤与结肠腺瘤性息肉病相关，但亦有学者质疑这种相关性是巧合事件还是与APC基因的另外一个变异有关。结肠腺瘤性息肉病的患病个体或家族中偶尔可发生横纹肌肉瘤，但尚未阐明是散发病例还是某种综合征的表现。与结肠腺瘤性息肉病相关的骨病变均为良性的结构不良病变。加德纳综合征的特点是由膜性成骨所致的多发性骨瘤，特别是在颅盖骨和颌骨表面，又称之为象牙样外生骨疣。在组织学上，Gardner骨瘤为成熟板层骨构成的小结节性赘生物，可累及皮质表面，特别是颅骨外表面、颌骨皮质，其他部位罕见。与硬纤维瘤病一样，特殊的APC基因突变与骨病变的严重程度相关。弥漫性颅面骨硬化性改变和牙齿发育异常亦可出现。结肠腺瘤性息肉病所发生的骨病变不发展为骨的其他良恶性肿瘤，如骨成细胞瘤等。

（三）伴髓母细胞瘤的特科特综合征

以中枢神经系统肿瘤为特点的特科特综合征（Turcot综合征）中，结直肠腺瘤数目较少，有些患者并发肝结节样增生和多发性皮肤损害，包括黏膜咖啡斑、基底细胞痣和癌、皮脂溢性角化病。Mastronardi等综述了所有文献报道，认为特科特综合征实际上可能包括两类不同的综合征，一类为伴脑髓母细胞瘤的患者，发病年龄低，呈常染色体显性遗传，应属于FAP；另一类发病年龄高，常伴除髓母细胞瘤以外的多形性恶性胶质瘤（包括Turcot本人报道的家系），可能属于癌家族。

（四）轻表型家族性腺瘤性息肉病

既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病，目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。轻表型家族性腺瘤性息肉病（attenuated adenomatous polyposis coli，AAPC或称attenuated form of familial adenomatous polyposis）的特点为肠道息肉数目少、结直肠癌发生晚。

（五）遗传性扁平息肉综合征

与轻表型家族性腺瘤性息肉病一起既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病，目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。遗传性扁平息肉综合征（hereditary flat adenoma syndrome）的特点为肠道息肉数目较少，息肉呈扁平状。

（六）遗传性硬纤维瘤病

遗传性硬纤维瘤病或称遗传性侵袭性纤维瘤病。以顽固性、侵袭性局部生长为特征，多见于腹部，尤其多发生于术后、创伤和产后患者。患者结直肠息肉和骨瘤少见，常有结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌的家族史，无先天性视网膜色素上皮肥大。实际上其也是因APC基因突变所致，可认为是FAP的一种特殊类型。

三、诊 断

（一）临床表现

据估计，FAP的发病率为1／7 000～1／30 000，其中50%以上患者可发生牙齿异常发育和骨瘤，少部分患者发生硬化性纤维瘤和表皮样囊肿。总体来看，FAP在所有结、直肠癌中占不到1%。

结、直肠腺瘤通常在10－20岁时发展为内镜可检测到的程度，此后息肉的数量和大小随着年龄的增加而增长，未经治疗的FAP平均在40岁左右发展为结、直肠癌。FAP患者应从10－15岁开始一直到40岁左右，每隔1～2年进行一次内镜检查，如发现腺瘤，应进行预防性结肠切除。肠外表现，特别是表皮样囊肿、牙齿异常发育、骨瘤和先天性视网膜包素上皮脱落（CHRPE）等经常在腺瘤之前出现，可作为FAP的临床征象。

（二）诊断标准

FAP的诊断需要：①至少100个结、直肠腺瘤；②APC基因发生致病性的胚系突变；③有FAP家族史，但同时至少具有以下所列病变的一种，包括表皮样囊肿、骨瘤和硬化性纤维瘤。其他与FAP并发的肠外表现有胃肠道上部的腺瘤性息肉、先天性视网膜色素上皮脱落（CHRPE）和甲状腺乳头状癌。同时，肝母细胞瘤和内分泌系统肿瘤的发病危险增高。此外，并发脑肿瘤（特别是髓母细胞瘤）时称为Turcot综合征，其中2／3的病例是由APC基因突变所致。在同样是由APC基因胚系突变所致的家族性浸润性纤维瘤病（硬化性纤维瘤）中，具有硬纤维瘤的遗传易感性，但结肠息肉仅为少数或没有。

四、治 疗

（一）手术治疗

手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治／预防性手术治疗。手术方式包括结直肠全切除术加永久性回肠造口术；全结肠切除加回肠－直肠吻合术；全结肠切除、直肠次全切除、直肠黏膜剥除、回肠储粪袋－肛管吻合术。后两者可保留肛门、排粪功能较好、并发症可以接受，虽操作稍复杂，但已成为治疗本病的主要术式。对发生的各种急性并发症（如急性肠梗阻）应积极处理。

（二）基因治疗

FAP的基因治疗虽有一定效果，但距临床应用还有一定距离。Westbrook等研究显示，近100%的肠黏膜细胞均可成功地表达导入的APC基因，但持续时间不超过4天，与黏膜细胞脱落时间相似，重复治疗可维持正常人APC基因表达水平的1／10，未见明显毒性。

（三）药物治疗

Waddell和Loughry最早在加德纳综合征患者观察到舒林酸［sulindac，一种非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）］和结肠息肉消退有关。口服舒林酸（150～200mg／d），可使肠息肉的大小、数目减少，使细胞增生指标明显降低。研究表明，舒林酸通过抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退。舒林酸还能抑制癌细胞的增生、增加黏膜上皮细胞的凋亡。其他具有一定效果的化学性预防方法还有：吲哚美辛（消炎痛）、氟尿嘧啶、维生素C加维生素E加纤维素。钙对息肉的预防研究结果尚不一致。单用或合用维生素C、维生素E均无效果。

（四）随访

本病患者的子代患病的可能性为50%，故积极的随访并发现临床前患者非常重要。患者及高危人员应该接受遗传学检查。对基因携带者的临床检查应始于12－13岁或更早，每年接受全结肠或乙状结肠镜检直至35岁。患者的随访还应包括每1～3年的胃镜检查，最好用侧视镜检查十二指肠壶腹，肠外检查，如女性患者的甲状腺检查也应包括。在随访中，可综合运用各种检查和分析方法，如体检、结肠镜检、眼科检查、牙齿和下颌骨放射学积分、分子遗传学检测等。近来利用螺旋CT进行的二维和三维结肠息肉显像（CT colonography）可能成为新的更安全、创伤更小的随诊方法。

直接突变检测、连锁分析、APC基因相关多态性分子标志分析等都可用于有／无症状患者的诊断。目前最常用的方法为截短蛋白的检测，敏感性在90%左右。MAMA（monoallelic mutation analysis）可能检出超过95%的异常。

五、预 后

目前应用的化学性预防方法虽然能使肠息肉变小、数目减少，使细胞增生指标明显降低，但是还不能达到长期有效地阻止息肉发生、增长和癌变的根本目的，另外目前还没有对FAP患者结肠外肿瘤有预防作用的药物。