农药溶剂的毒性及中毒表现

一、农药制品的溶剂配方及其特性

（一）溶剂配方

在有机磷杀虫剂乳油制品中，用于溶解有机磷杀虫剂所使用的溶剂主要有苯、甲苯或二甲苯，但最常使用的溶剂是甲苯。甲苯以及二甲苯不仅是有机磷杀虫剂的溶剂，也是大多数非有机磷杀虫剂的溶剂。由不同厂家生产的同一品种的有机磷农药所用的溶剂配方差别很大，尤其是乐果乳油或氧化乐果乳油，这两种有机磷农药中的溶剂配方与其他有机磷农药差别非常大。由于用苯作为乐果的溶剂要比用甲苯作为乐果的溶剂所配制出来的乳剂在水溶液中分散性好，而对于农药产品的质量来讲，分散性好的农药在喷洒时形成的乳化颗粒小，产品质量好。因此，国内多数农药厂在乐果乳油与氧化乐果乳油配方中使用了大量的苯。由于乐果在苯中的溶解度为60%，在甲苯中的溶解度只有40%，在二甲苯中的溶解度更低，因此，市场上销售的40%与50%乐果不能单纯用甲苯或二甲苯做溶剂，其中苯含量很高，国内乐果乳油配方中的苯含量达40%～60%。敌敌畏以甲苯做溶剂，市场上销售的有50%与80%这两种不同浓度的乳油制品。多数有机磷农药中常添加3%甲醇来增强乳化效果。

（二）溶剂的亲脂性

有机溶剂对体内细胞所产生的毒性大小与这类化合物对脂类的亲和力有关，这种化学特性称为亲脂性。由于细胞膜与细胞器主要由脂类化合物（磷脂与胆固醇）组成，因此，强亲脂性化合物苯或甲苯吸收后会聚积在细胞膜上，使细胞膜脂质双层结构发生肿胀，从而损害生物膜的生理生化功能。

二、苯与甲苯亲脂毒性对神经系统的损害

在对动物进行急性苯中毒实验研究中发现：当空气中的苯含量达到一定浓度时，可引起动物呼吸麻痹，甲苯也具有类似的毒理。根据苯和甲苯所具有的这种亲脂化学特性，苯与甲苯中毒引起呼吸麻痹的发生可能是：由于神经细胞膜、神经髓鞘以及神经突触的化学成分中含有大量的磷脂和胆固醇，细胞膜脂类化合物成分稳定性是维持其正常生理功能所必需的。有机溶剂结合到细胞膜上后，细胞膜的生物化学特性就会发生改变，当有机溶剂结合到神经细胞膜、神经髓鞘或神经突触上时，就可能影响到神经细胞膜的极化与神经冲动传导。当这类亲脂化合物在支配呼吸运动神经的细胞膜、神经髓鞘或神经突触达到一定的蓄积量时，就会出现呼吸麻痹。

急性苯中毒除了引起呼吸麻痹外，还可引起中毒性脑病与周围神经病。虽然这3种情况都发生在神经系统，但是中毒性脑病以及周围神经病与呼吸麻痹的产生原理不同。呼吸麻痹是由于支配呼吸运动的神经发生传导阻滞而引起的严重呼吸功能障碍，因此，受累器官功能修复过程较快，而且功能可以完全修复。而中毒性脑病则是在大脑神经纤维发生轴索病变与髓鞘脱失，由于这种情况属于病理性损害，因此，发生中毒性脑病后，受损害的神经功能修复过程缓慢，而且其中一些病例功能修复不全或功能完全丧失。

三、有机溶剂中毒的临床表现

（一）呼吸肌麻痹引起的呼吸衰竭

尽管有机溶剂苯或甲苯与有机磷杀虫剂对神经的急性毒性在毒理上有着本质的区别，但是它们对呼吸功能损害所导致的后果有类似之处，这两类化合物都可以导致呼吸衰竭。

临床上急性苯或甲苯中毒引起的呼吸麻痹主要发生在吸入性中毒病人，但有机磷农药中也含有大量的苯或甲苯（尤其是乐果和氧化乐果乳油中含有大量苯）。动物实验发现：有机磷农药配方中所使用的溶剂苯与甲苯能够增强氧化乐果对大鼠离体膈肌收缩的抑制作用。由于有机溶剂具有亲脂毒性，因此，当大量的苯或甲苯通过胃肠道吸收到体内时，需要考虑这种情况有可能会引起或加重呼吸肌麻痹。

通过比较两种不同中毒的动物实验，可以发现存在这种现象：吸入苯比吸入有机磷神经毒气出现呼吸衰竭的潜伏期长。根据这一特征，可推测：如果病人吞服乐果乳油，在胃肠道同时吸收乐果乳油中的有机磷杀虫剂（乐果）以及有机溶剂（苯与甲苯）过程中，首先是出现杀虫剂毒性引起的神经系统与运动系统AChE失活，从而导致呼吸衰竭，然后经过一定的潜伏期，当从肠道不断吸收的苯与甲苯对神经细胞损害达到一定程度时，还有可能接着发生苯与甲苯中毒引起的呼吸衰竭。

根据以上推测，当血ChE活性受到最严重抑制（即ChE活性降到最低水平）时不出现呼吸衰竭，而在经过一段较长潜伏期后才发生严重呼吸衰竭，这种情况就不能用呼吸肌AChE失活与其功能丧失的关系来解释。因为，有学者通过动物实验证明：膈肌AChE活性只要仍保留1%～2%，就可以基本维持其正常收缩功能。而国外的一份研究资料提示，当膈肌AChE活性恢复到中毒前5%水平，就能使其收缩功能基本恢复正常。根据这两份资料，可认为：在有机磷杀虫剂中毒病人ChE严重失活的病程中发生呼吸衰竭，这种现象可能与有机磷杀虫剂对ChE活性的抑制有关。但是，如果在血ChE活性降低不是特别严重情况下发生严重呼吸衰竭，或者在病程后期血ChE活性开始明显恢复过程中病人才发生严重呼吸衰竭，对于这两种情况呼吸衰竭发生的认识，除了应该理解为与有机磷杀虫剂的“慢性毒性”、有机磷杂质的毒性以及过量使用阿托品相关外，还要考虑到有机磷农药配方中所使用的有机溶剂苯或甲苯也同样可以导致迟发性呼吸衰竭。

（二）体内苯代谢产物的细胞毒性

有机溶剂苯在体内代谢后20%～30%转化成酚，而酚具有很强的细胞毒性，其最小致死量为6～13g。在试管中可以见到酚能够使蛋白质变性，其发生可能与酚的化学特性有关。根据酚分子结构的化学特性，它可以破坏有机化合物的二硫键（—S—S—）结构。二硫键具有维持酶以及蛋白质分子空间结构的作用，因此，酚可以导致酶失活与蛋白质变性，而酶的失活与蛋白质变性将可能引起细胞损伤、生理与代谢功能损害以及细胞死亡。

临床上，酚中毒可引起器官功能损害与功能衰竭，严重的急性酚中毒病人可出现肝衰竭、肾衰竭、心力衰竭、循环衰竭、肺损害、溶血以及脑损害等。酚在肝进一步氧化产生氢醌以及具有自由基负离子结构的化合物半醌。自由基可引起生物膜的脂质过氧化，从而造成细胞功能损害与死亡。氢醌可以与DNA共价结合，造成染色体功能异常。氢醌还可以在肝外一些组织细胞内进一步氧化，形成苯醌。苯醌则可以直接与脱氧核苷酸结合，导致染色体损伤。

从急性吸入性苯中毒死亡病例的尸体病理检查发现：死者与含苯空气直接接触的呼吸道黏膜发生严重淤血与出血，以及出现肺泡自溶与局灶性肺不张，同时还存在其他非接触部位器官细胞的严重损害：脑神经细胞水肿、脑胶质细胞出现空泡；心肌纤维广泛断裂、间质水肿；肝细胞肿胀；肾小球肿大淤血、肾小管自溶等。由此可见，吞服有机磷农药中毒病人所发生的与细胞损伤相关的酶学改变以及器官功能衰竭等现象，不仅与有机磷杀虫剂的毒性有关，而且还可能与有机溶剂的细胞毒性有密切的因果关系。

由于苯与甲苯不仅具有亲脂毒性，而且它们的代谢产物也存在细胞毒性，苯代谢产物的毒性比甲苯代谢产物的毒性大。因此，如果根据呼吸运动功能急性损害的严重程度来判断有机溶剂的毒性，这两种亲脂化合物引起急性呼吸衰竭的毒性有可能差别不是特别明显。但是，由这两种化合物及其体内代谢产物的细胞毒性所产生中毒严重程度的差别就很明显。由于对有机溶剂所产生的细胞毒性尚无特效的治疗药物与治疗措施，因此，在同品种有机磷农药中，含苯量高的产品中毒可能会导致更高的病死率。或者，在动物实验中半数致死量接近的不同品种有机磷农药中，含苯的农药中毒也比不含苯的农药中毒在临床上具有更高的病死率。

（三）对胃黏膜的脂溶性损害

苯、甲苯以及二甲苯都是有机溶剂，而细胞膜的主要化学成分是磷脂。所以，对于服毒病人，有机溶剂可以对胃肠黏膜直接造成脂溶性损害，导致黏膜糜烂与出血。有人对20例吞服有机磷农药的病人做胃镜检查，发现这些病例的食管、胃以及十二指肠黏膜都有不同程度的化学腐蚀性损害，其发生率为100%。

临床上可以普遍观察到：在几乎所有服毒量大（＞100ml）的病人的洗胃液中都会发现有不同程度的出血。2000年治疗的1例女性病人，她仅仅在空腹时吞服1口敌敌畏乳油，结果引起严重的胃出血而发生失血性休克。在临床上，可以发现：病人服毒时间越久或服毒量越多，出血的可能性与出血量就越大。

（四）神经系统迟发性中毒

急性苯或甲苯中毒除了可以引起呼吸麻痹与器官功能衰竭，还可以出现神经系统迟发性中毒，这些中毒包括多发性神经炎、迟发性脑病（有的文献称之为中毒性脑病）、脊髓炎与视神经炎等。

有机溶剂中毒引起的迟发性神经损害现象与有机磷农药中毒引起的神经系统迟发性中毒（包括迟发性神经病与迟发性脑病）在临床特征上很相似，而且这两种不同情况所出现的病理特征都同样表现为神经细胞轴索病变与髓鞘脱失。因此，对出现在有机磷农药中毒病人的神经系统迟发性中毒现象的原理理解，应该考虑这些现象与苯或甲苯的毒性以及有机磷化合物的毒性共同对神经细胞生理功能与代谢功能造成损害有关。