白血病化疗大剂量阿糖胞苷方案

【概述】

急性白血病是因造血干／祖细胞于分化过程中的较早阶段发生分化阻滞，调节障碍和恶性增殖而引起的一组异质性造血系统恶性肿瘤。按白血病细胞的系列又分为急性骨髓白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）两大类。根据世界卫生组织诊断标准，血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断AML，骨髓中幼稚淋巴细胞＞25%时可诊断ALL。

【临床表现】

1．症状和体征

（1）症状：各种类型的急性白血病共同的症状均有发热、感染、出血、贫血；同时有白血病细胞浸润组织器官的相应症状，如骨痛等。

（2）体征：多见肝、脾、淋巴结肿大，胸骨压痛，牙龈增生，巨舌，浸润皮肤可有结节、溃疡等。

2．辅助检查

（1）血象：80%患者表现为中等程度的贫血，外周白细胞可降低、增高或显著升高，血小板均减少。外周血白细胞分类示原始和幼稚（早幼）细胞百分比显著增多。

（2）骨髓象：骨髓增生度大多极为活跃，分类中原始和幼稚细胞大量增生，正常造血细胞受抑而减少，骨髓的细胞化学染色在急性白血病分类中有重要作用。

（3）白血病免疫学检查：主要是应用流式或细胞测量术检测白血病细胞的免疫表型，B系淋巴细胞常用CD19、CD20；T系淋巴细胞常用CD2、CD3、CD4／CD8、CD7等；髓系细胞常用CD116、CD13、CD33、CD41、CD61、CD34、HLA－DR。

（4）白血病的遗传学检测：AML－m2b常见特异性染色体是t（8；21）（q22；q22），AML－M4Eo为inv（16）（p13；q22），AML－M3为t（15；17）（q22；q21）。

（5）分子生物学检测：AML－m2b可检测到AML／ETO融合基因，AML－M3可检测到PML／RARα融合基因，AML－M4Eo可检测到CBF／MYH11融合基因，ALL可检测到AF4／HRX或HRX／AF－4融合基因。

【鉴别诊断】

1．类白血病反应　多有原发病症状和体征，一般不出现贫血及血小板减少，无白血病浸润尤其是胸骨压痛，骨髓中原始细胞不增多，中性粒细胞碱性磷酸酶升高，粒细胞可见中毒颗粒。

2．骨髓增生异常综合征　起病较缓慢，多以难治性贫血起病，骨髓细胞病态造血为其特征，骨髓中原始细胞不超过20%，外周血原始细胞不超过5%。

【治疗原则】

1．一般治疗原则

（1）早期、足量、联合、强化、髓外白血病的预防和治疗以及个体化治疗。

（2）治疗步骤包括：诱导化疗、缓解后化疗、根治性化疗。

2．药物治疗原则

（1）针对患者的具体情况设计化疗方案，药物剂量和适宜的化疗间歇时间，尽量选择不良反应小，疗效好的药物。

（2）应根治白血病细胞体外药敏试验，血药浓度和药物动力学指导化疗。

处　　方

（1）急性早幼粒细胞白血病治疗方案

①诱导缓解治疗：全反式维A酸（ATRA）25～45mg／（m2·d）连续口服，有效者平均用药35～45天达完全缓解，若未证明t（15；17）或相应的分子生物学改变，应停用ATRA，采用和其他AML相同的治疗。砷制剂主要用于复发和ATRA耐药患者的治疗。

②完全缓解者的巩固治疗（以下方案交替使用）：

　全反式维A酸　45mg／（m2·d），口服28天，

　三氧化二砷　10mg／d，静脉滴注28天，

　DA方案：柔红霉素　45mg／（m2·d），静脉注射　第1～3天

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d）　q12h，静脉滴注第1～7天

　IA方案：去甲氧柔红霉素　10～12mg／（m2·d），静脉注射第1～3天

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d）　q12h，静脉滴注第1～7天

　MA方案：米托蒽醌　8～10mg／m2，静脉滴注　第1～3天

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d）　q12h，静脉滴注　第1～7天

③诱导治疗不缓解者：进入临床试验或三氧化二砷治疗，0．15mg／（kg·d），达骨髓缓解时间为33天，一般10mg／d，28天为1个疗程或连续用药。

④复发患者的治疗：应用三氧化二砷再诱导或进入临床试验，再缓解后行自体或异基因造血干细胞移植。

⑤定期检查PML／RARα融合基因：一般主张缓解后每3个月检测1次，连续观察2年，然后再每6个月检测1次，观察2～3年。

（2）年龄＜60岁的成人急性髓细胞白血病治疗方案

①诱导治疗：

　DA方案：柔红霉素　45mg／（m2·d），静脉注射　第1～3天

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d）　q12h，静脉滴注　第1～7天

　或IA方案：去甲氧柔红霉素　10～12mg／（m2·d），静脉注射第1～3天

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d）　q12h，静脉滴注　第1～7天

　或MA方案：米托蒽醌　8～10mg／m2，静脉滴注　第1～3天

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d）　q12h，静脉滴注　第1～7天

②诱导后治疗：血象恢复后复查骨髓达完全缓解者进行分组治疗。

伴有较好细胞遗传学改变者［inv（16），t（8；12），t（16；16）］，接受4个疗程的高剂量阿糖胞苷（3g／m2，q12h；静脉滴注，第1、3、5天）治疗，或1个疗程高剂量阿糖胞苷的巩固后，行自体造血干细胞移植。

伴中等预后细胞造血遗传学改变者［正常核型，单纯＋8，t（9；11）］，其他不属于良好预后或较差预后的核型，治疗可进入临床试验，行同胞相合供体或自体造血干细胞移植，或4个疗程高剂量阿糖胞苷。

伴不良预后的细胞遗传学改变者［复杂异常、－7、－5、7qˉ、5qˉ、11q23异常、t（9；22）、inv（3）、t（3；3）、t（6；9）］进入临床试验或同胞结合供体／无关供体的造血干细胞移植。

一般认为可用DA、HA、MA、中剂量阿糖胞苷等方案序贯治疗3年，第1年每个月1次，第2年每2个月1次，第3年每3个月1次。

（3）年龄≥60岁的老年急性髓细胞白血病的治疗方案

①诱导治疗：

　DA方案：柔红霉素　40～60mg／d，静脉注射　第1～3天

　　阿糖胞苷　150～200mg／d　q12h，静脉滴注　第1～7天

　或IA方案：去甲氧柔红霉素　10mg／d，静脉注射　第1～3天

　　阿糖胞苷　150～200mg／d　q12h，静脉滴注　第1～7天

　或CAG方案：G－CSF　300μg，皮下注射　第0～14天

　　阿克拉霉素　10mg，静脉注射　第1～7天

　　阿糖胞苷　25～50mg，皮下注射　第1～14天

②诱导后治疗：达完全缓解者可进入临床试验，或标准剂量阿糖胞苷［100～200mg／（m2·d）×（5～7）d］±蒽环类，或降低预处理强度的异基因造血干细胞移植。

③伴有严重脏器功能异常的老年患者，选择羟基等姑息治疗或支持治疗。

（4）复发和难治的急性髓细胞白血病的治疗方案

①IA方案：去甲氧柔红霉素　8～12mg／（m2·d），静脉注射　第1～3天，

　　阿糖胞苷　100～200mg／（m2·d），q12h，静脉滴注第1～7天；

②安吖啶＋高剂量阿糖胞苷：阿糖胞苷　3g／m2，静脉滴注q12h，第1～4天，

　　安吖啶　90mg／（m2·d），静脉注射　第5～7天；

③FLAG方案：氟达拉滨　25～30mg／（m2·d），静脉滴注　第1～5天，

　　阿糖胞苷　2g／（m2·d），静脉滴注　q12h，第1～5天，

　　G－CSF　5μg／（kg·d），皮下注射　第1天至中性粒细胞恢复。

④此类患者惟一有长生存机会的挽救治疗方法是骨髓根除性预处理后的干细胞移植。

（5）中枢神经系统白血病的治疗

①鞘内注射甲氨蝶呤10mg／m2＋地塞米松5mg，每周2次，直至脑脊液正常，以后每周1次，共4～6周。

②鞘内注射阿糖胞苷25～50mg／m2＋地塞米松5mg，方法同MTX。

③全项＋全脊髓放疗，扩大的放疗、全项放疗＋鞘内注射MTX。

④全身化疗：中、大剂量甲氨蝶呤，当静脉剂量达到1～3g时，脑脊液中的浓度可杀伤白血病细胞。大剂量阿糖胞苷亦可使渗入脑脊液的比例增高。

（6）成人急性淋巴细胞白血病的治疗

①诱导化疗方案：

　VDCP方案：长春新碱　1．4mg／m2，静脉注射　第1、8、15、22天，

　　柔红霉素　40～45mg／m2，静脉注射　第1～3、15～17天，

　　环磷酰胺　600mg／m2，静脉滴注　第1、15天，

　　泼尼松　40～60mg／m2，口服　第1～28天；

　VDLP方案：长春新碱　1．4mg／m2，静脉注射　第1、8、15、22天，

　　柔红霉素　30～40mg／m2，静脉注射　第1～3天，

　　门冬酰胺酶　5　000～10　000U／m2，静脉滴注第19～25（28）天，

　　泼尼松　40～60mg／m2，口服　第1～28天，

　如第14天骨髓未达缓解，则加柔红霉素30～40mg／m2，第15天，如第28天骨髓未达缓解，则加长春新碱1．4mg／m2，第29、36天，柔红霉素30～40mg／m2，第29、30天，门冬酰胺酶6　000U／m2，第29～35天，泼尼松40～60mg／m2，第29～42天。

　DOAP方案：柔红霉素　40～45mg／m2，静脉注射　第1～3天，

　　长春新碱　1．4mg／m2，静脉注射　第1天，

　　阿糖胞苷　150～200mg／m2，静脉滴注，q12h第1～7天，

　　泼尼松　40～60mg／m2，口服　第1～7天。

②巩固、强化和维持方案：

　DOLP方案：同原诱导方案。

　大剂量甲氨蝶呤：2～3g／d，静滴第1天，MTX停药12小时后予甲酰四氢叶酸钙解救9～12mg／m2，肌注，6小时1次，共用8～12次。

　标准剂量的阿糖胞苷　0．5～1g／m2，静脉滴注　第1～5或第1～7天，

　高剂量的阿糖胞苷　3g／m2，q12h，静脉滴注　第1～3或第1～6天；

　VA方案：替尼泊苷　165mg／m2，静脉滴注　第1、4、8、11天，

　　阿糖胞苷　300mg／m2，静脉滴注　第1、4、8、11天；

　VAEP方案：长春新碱　1．4mg／d，静脉滴注　第1天，

　　阿糖胞苷　1．0～2．0g／d，静脉滴注　第1～3天，

　　依托泊苷　75mg／m2，静脉滴注　第1～5天，

　　泼尼松　40～60mg／d，口服　第1～7天。

③常用的难治和复发ALL挽救治疗方案：

　MOEP方案：米托蒽醌　8～10mg／m2，静脉滴注　第1～3天，

　　长春新碱　1．4mg／m2，静脉滴注　第1天，

　　依托泊苷　75mg／m2，静脉滴注　第1～5天，

　　泼尼松　40～60mg／（m2·d），口服　第1～7天；

　DOAP方案：同诱导方案。

　IAE方案：去甲氧柔红霉素　8～10mg／m2，静脉注射　第1～3天，

　　阿糖胞苷　100～150mg／m2，静脉滴注　第1～5天，

　　依托泊苷　75mg／m2，静脉滴注　第1～5天；

　AE方案：阿柔比星　40～60mg／m2，静脉注射　第1～5天，

　　依托泊苷　100mg／m2，静脉滴注　第1～5天。

　大剂量MTX同巩固方案。

【注意事项】

1．急性髓细胞白血病诱导化疗第7天应做骨髓穿刺，根据骨髓中白血病细胞减少程度，判断化疗是否延长，尽可能在疗程结束时将白血病细胞杀灭到15%以下。

2．化疗后骨髓抑制期粒细胞缺乏合并感染时，可使用粒细胞集落刺激因子，待中性粒细胞恢复至1．0×109／L停用。

3．阿糖胞苷的使用注意事项：①使用本品时可引起血清丙氨酸氨基转移酶ALT（SGPT）、血及尿中尿酸量的增高；②下列情况应慎用：骨髓抑制、白细胞及血小板显著减低者、肝肾功能不全、有胆道疾病者、有痛风病史、尿酸盐肾结石病史、近期接受过细胞毒药物或放射治疗者；③用药期间应定期检查：周围血象、血细胞和血小板计数、骨髓涂片以及肝肾功能。

4．依托泊苷的使用注意事项：本品不宜静脉推注，静滴时间速度不得过快，至少半小时，否则容易引起低血压、喉痉挛等过敏反应。

5．柔红霉素的使用注意事项：①骨髓抑制：较严重，故不应用药过久。如出现口腔溃疡（此反应多在骨髓毒性之前出现），应立即停药。②心脏毒性：可出现心电图异常、心律失常，严重者可引起心力衰竭，故总量不应超过每千克体重25mg。滴注太快时，也可出现心律失常。

6．有心脏疾病，用过蒽环类药物或胸部照射的患者，应密切注意心脏毒性的发生。