信号转导的负调节

TCR信号转导的负调节主要涉及蛋白质磷酸化、去磷酸化与蛋白质降解。

（一）蛋白质磷酸化的相关调节

TCR信号途径的关键蛋白均可被PTK调节。

（1）ZAP-70的磷酸化位点Y493被Lck磷酸化，可激活ZAP-70的激酶活性，从而使Y492磷酸化（下调ZAP-70激酶活性）及Y292磷酸化（作为某些抑制蛋白的结合位点）。

（2）Csk（属PTK）使Lck和Fyn磷酸化而失活，进而负调节Src家族PTK及TCR信号。

（3）Syk的SH2结构域中Tyr130磷酸化，能下调Syk激酶活性，使Syk与磷酸化的ITAM分离。

（4）TCR活化可激活PTK，进而使PLC（磷脂酰肌醇代谢的关键酶）磷酸化。

（5）IP3受体是介导Ca2＋动员的关键Ca2＋通道，Fyn介导的磷酸化可调节它的活性。

（6）Ras活化受某些和Grb2结合的酪氨酸磷酸化的蛋白质（如Shc、SLP-76和Cbl等）所调节。

（二）蛋白质去磷酸化的相关调节

蛋白酪氨酸磷酸化为TCR信号传递的早期事件，以CD45（属蛋白磷酸化酪氨酸磷酸酶的膜受体亚型）为例，它可直接或间接调节PTK活性而干预TCR信号转导，机制如下。

1.调节Lck/Fyn磷酸化与去磷酸化　Lck及Fyn（属Src家族PTK）是淋巴细胞CD45的生理性底物之一，同时是另一类非受体型PTPRPTα的天然底物。CD45的磷酸酶活性使Lck与Fyn去磷酸化，进而维持Lck/Fyn活化状态；可使Lck/Fyn发生磷酸化的PTK则为负性调控因子。

2.调节MEK磷酸化　MEK也是CD45的作用底物之一。TCR/CD3和配体结合，信号经级联放大，使偶联分子MEK酪氨酸磷酸化而被激活，但CD45可和CD3共凝集而浓度降低，则可导致MEK酪氨酸磷酸化水平下降。

3.Ca2＋浓度依赖性调节磷酸化及去磷酸化　抗原和TCR结合，使CD4与CD45发生共凝集，CD45使Lck去磷酸化激活，引发一系列下游效应分子的级联反应。表现之一是胞内Ca2＋浓度上升，从而使CD45失活，最终胞内Ca2＋回落到正常水平，CD45活性也随之恢复。

（三）蛋白质降解的相关调节

蛋白质降解有助于清除异常或受损蛋白质。目前发现，T细胞可通过这种方式而清除活化的TCR和信号转导分子，进而调节TCR信号持续的时间及特异性。B系淋巴瘤蛋白（casitas B lineage lymphoma protein，Cbl）家族为一组对淋巴细胞活化信号具有负调节作用的接头蛋白。其中c-Cbl（cellular Cbl）为一种配体诱生的泛素-蛋白连接酶，它通过蛋白降解而抑制TCR信号转导的机制是：

1.促进TCR内吞

（1）ZAP-70使CD3磷酸化，并将c-Cbl与CD3相联系，使CD3与ZAP-70泛素化，与配体解离的TCR-CD3复合物即成为内吞的目标。

（2）c-Cbl特异性促进活化TCR的内化。

2.促进TCR降解

（1）c-Cbl可促进内化的TCR向溶酶体转运与降解。

（2）c-Cbl与Lck相互作用，可使Lck从脂筏上脱落，从而被泛素化而降解。

（四）其他负调节机制

1.下调共刺激信号　c-Cbl可通过负调控共刺激信号而影响TCR信号传递，其机制为：①参与共刺激分子降解；②阻碍PI-3K的p85亚基与CD28和CD3ζ链结合。

2.抑制性受体的作用　某些抑制性受体，如T细胞表面的CD5、NK细胞与CTL表面的杀伤细胞抑制受体（IKR）、活化T细胞表面的CTLA-4等，可在T细胞活化的不同阶段发挥作用，其中IKR及CTLA-4的效应分别与SHP-1和SHP-2（均属PTPase）相关。