肿瘤坏死因子超家族

肿瘤坏死因子超家族，包含TNF-α、TNF-β（LTα）、LTβ、LIGHT、CD27L、CD30L、CD40L、CD95L（FasL）、41BB、OX40L、TRILL等20个成员，除LTα外，都是Ⅱ型膜蛋白，并以三聚体的膜分子或可溶性分子形式起作用。本节主要介绍TNF核心家族（TNF core familv）分子，包括TNF-α、LTα、LTβ与LIGHT。

（一）TNF-α

1.主要作用　TNF-α的细胞来源十分广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞与成骨细胞等。人TNF-α基因编码前体蛋白，其信号肽将前体蛋白固定在细胞膜表面，成为具有活性的跨膜TNF。跨膜TNF经酶切去除信号肽，形成分泌型TNF-α；剩下跨膜片段的胞质段可被信号肽酶水解，转移到核内，促进IL-12等基因表达。NK细胞可组成性表达跨膜型TNF-α，参与其杀伤活性。TNFR表达于除红细胞外的所有体细胞与多种肿瘤细胞表面，分为CD120a和CDI20b两型，分别由不同基因编码。两型TNFR胞外结构区类似，然而胞内结构差别很大，提示其信号转导存在不同之处。TNF-α和TNF-β都可和两型受体结合，但亲和力不同。另外，在肝脏还发现第三类TNFR，它只能和TNF-α结合，而不能和TNF-β结合。

2.生物学效应　包括参与炎性反应及免疫应答、抗肿瘤，参与内毒素性休克、动脉硬化、静脉血栓形成与脉管炎等病理过程；引起恶病质（图4-6）。

图4-6　TNF-α的生物学效应

（二）TNF-β

1.主要特点　TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT），也有分泌型（即LTα同源三聚体）与LTα和膜分子LTβ组成的膜结合型，后者分为LTαlβ2（占多数）与LTα2β1（占少数）。LTα主要由活化的CD4＋与CD8＋T细胞、NK细胞、B淋巴母细胞样细胞、骨髓瘤细胞等产生。LTα/β存在于活化的T、B细胞与LAK细胞表面。

2.生物学效应　LTα可和两型TNF受体结合，发挥相似的生物学效应，故称LT为TNF-β。膜型LTαlβ2和其特异性受体LTβR结合，但LTα2β1则和TNFR1与TNFR2结合，后者生物学作用尚不清楚。LT和TNF-α的生物学性质和作用极其相似，虽然两者细胞来源不尽相同，且核苷酸序列一致性只是28%。如同TNF-α，TNF-β也可趋化、激活中性粒细胞，促进黏附分子表达，但它不参与内毒素性休克等病理过程。TNF-β基因敲除小鼠外周淋巴结消失，提示TNF-β在外周淋巴器官发育中发挥重要作用。

（三）LIGHT

1.主要特点　LIGHT［homologous to LT，inducible expression，competes with herpes simplex virus（HSV）glycoprotein D for HSV entry mediator（HVEM），a receptor expressed onT lyrnphocyte］主要由淋巴细胞、单核细胞、粒细胞产生，能和LTβR与HVEM两种受体结合。

2.生物学效应

（1）诱导表达LTβR及HVEM的多种肿瘤细胞凋亡，对于只表达其中一种受体的肿瘤细胞或其他细胞（如淋巴细胞等）无细胞毒作用。

（2）激活Caspase-3、6、7、8、9，但Caspase抑制药不能阻断LIGHT诱导的凋亡，提示Caspase的活化并非LIGHT诱导凋亡所必需。

（3）促进活化淋巴细胞产生IFN-γ，诱导趋化因子CCL21与黏附分子MAdCAM-1表达。

（4）参与胸腺T细胞的阴性选择，导致识别自身抗原肽-MHC的未成熟T细胞凋亡。

（5）组成性表达LIGHT或转基因，能破坏外周耐受，导致自身免疫病。

（6）参与免疫应答，能够促进CTL分化，缺失该基因选择性减弱CD8＋T细胞增殖。