补体系统的激活途径

正常情况下，体液中的补体成分多以非活化形式存在，受到某些激活因子作用后，补体按一定顺序依次被活化，形成一系列补体级联酶促反应，产生具有生物学活性的产物。已发现补体激活途径有经典途径（classical pathway）、甘露聚糖结合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）途径和旁路途径（alternative pathway）三条。

（一）经典激活途径

经典激活途径（classic pathway，CP），指激活物与C1q结合，顺序活化、C2、C4、C3，形成C3转化酶）与C5转化酶）的级联酶促反应过程。经典途径又称传统途径。

1.激活物　经典激活途径的激活物主要是与抗原结合的IgG、IgM分子。另外，C反应蛋白、细菌脂多糖（LPS）、髓鞘脂和某些病毒蛋白（如HIV的gp120）等也可作为激活物。不同的人IgG亚类活化C1q的能力由高到低依次为IgG3＞IgG1＞IgG2。IgG4无激活经典途径的能力。

2.活化过程　可人为地分为识别阶段、活化阶段和共同的末端通路三个阶段。

（1）识别阶段：抗原抗体结合后，抗体构象发生改变，使Ig Fc段的补体结合位点暴露出来，C1q与2个以上Fc段结合可发生构型改变，使与C1q结合的C1r活化，活化的激活C1s的丝氨酸蛋白酶（serine protease，SP）活性。在经典途径中，一旦形成，即完成识别阶段，并进入活化阶段。每一个C1q分子必须同时结合两个以上Ig Fc段的补体结合位点才能活化。由于IgG为单体，其区共有2个C1q结合点，与抗原结合后需要相邻的两个IgG分子共同与C1q分子桥联，才能活化C1；而IgM为五聚体，其区共有10个C1q结合点，易与C1q分子桥联，故一个IgM分子与抗原结合后即可活化经典途径。

（2）活化阶段：作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（）和C5转化酶（C ）的阶段即为活化阶段。C4是C 的第一个底物。在Mg2＋存在下使C4裂解为C4a和C4b，大部分新生的C4b与H2O反应而失活，仅5%C4b结合至紧邻抗原抗体结合处的细胞或颗粒表面。的第二个底物是C2分子，C2在Mg2＋存在下被裂解为C2a和C2b。C2a可与C4b结合成复合物即为经典途径的C3转化酶。C3被裂解为C3a和C3b，新生的C3b与中的C4b结合，形成复合物即为经典途径的C5转化酶。至此完成活化阶段，汇合到补体三条激活途径的共同末端通路（图3-1）。补体裂解过程中生成的小分子C4a、C2b、C3a释放到液相中，发挥各自的生物学活性。另外，C3b还可进一步被裂解为C3c、C3dg、C3d等小片段，其中C3d可参与适应免疫应答。

图3-1　补体激活的经典途径

（二）旁路激活途径

旁路激活途径（alternative pathway，AP），又称替代激活途径。此途径的激活不依赖于抗体，而由微生物或外源异物直接激活C3，由B因子、D因子和备解素（P因子）参与，形成C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。在种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。

1.激活物　旁路途径的“激活物”，实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分，如某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等。

2.活化过程　此途径从C3开始。生理条件下，C3与水分子形成C3（H2O），在Mg2＋存在下，C3（H2O）与B因子结合，B因子被D因子裂解为Ba和Bb，Bb与C3（H2O）结合为C Bb（即旁路途径的起始C3转化酶），其中Bb片段具丝氨酸蛋白酶活性，可以作用于C3分子，缓慢、持续地产生少量的C3b。C3（H2O）Bb极不稳定，易被血清中H因子和I因子灭活。当有旁路途径的激活物存在时，结合于“激活物”表面的C3b不易被有效灭活，并与B因子结合，结合的B因子被D因子裂解为Ba和Bb，Bb与C3b结合，形成，此即旁路途径C3转化酶；而结合于自身组织细胞表面的C3b，可被多种调节蛋白（如H因子、I因子、DAF、MCP、CR1等）降解、灭活，以保护自身细胞不被损伤。参与旁路激活途径的备解素（P）与结合可使其稳定，防止其被降解。结合于激活物表面的可裂解更多C3分子，新生的C3b其中一部分与复合物结合为，此即旁路途径C5转化酶，其后即进入共同末端通路与经典途径完全相同；还可有部分C3b又与Bb结合为新的，形成旁路激活的正反馈放大效应（图3-2）。

（三）MBL激活途径

MBL激活途径（MBL pathway），又称凝集素途径（lectin pathway），指由血浆中MBL直接识别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。

图3-2　补体激活的旁路途径及C3放大效应

MBL激活途径激活物主要为含N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。MBL分子结构类似于C1q分子。在Ca2＋存在条件下，MBL可与病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖结合，并发生构型改变，导致MASP活化。MASP有两类。

（1）活化的MASP2类似于，能裂解C4和C2，生成与经典途径相同的C3转化酶C 裂解C3生成与经典途径相同的C5转化酶，继而进入共同末端通路。

（2）活化的MASP1能直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶，参与并加强旁路途径正反馈环路（图3-3）。因此，MBL途径对补体经典途径和旁路途径活化具有交叉促进作用。

图3-3　补体激活的MBL途径

上述三条途径在激活C3这一环节汇合，形成C5转化酶或）进入共同的末端通路，其过程为：将C5裂解为C5a、C5b；C5a游离于液相，是重要的炎症介质，C5b可与C6稳定结合为C5b6；C5b6自发与C7结合成C5b67，暴露膜结合位点，与附近的细胞膜非特异性结合；结合于膜上的C5b67可与C8结合，形成的C5b678可促进C9聚合，形成C5b6789n巨分子复合物，即攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）。插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成“渗漏斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，补体激活的共同末端通路的终末效应为细胞溶解。

（四）三条补体激活途径的比较

补体是一种相对独立的固有免疫防御机制，上述三条激活途径在种系进化中出现的先后顺序为旁路途径、MBL途径和经典途径。三条途径起点各异，但相互交叉，并具有共同的末端通路（图3-4，表3-1）。

图3-4　三条补体激活途径的比较

表3-1　三条补体激活途径的比较

1.经典途径的主要特点

（1）激活物主要是由IgG或IgM与抗原结合形成的免疫复合物（IC）。

（2）C1q识别IC是CP的起始步骤。

（3）C3转化酶和C5转化酶分别是和。

（4）有赖于特异性抗体产生后才能激活此途径，是体液免疫的效应机制之一，在感染后期（或恢复期）才能发挥作用，或参与抵御相同病原体再次感染机体。

2.旁路途径的主要特点

（1）激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞等。

（2）绕过C1、C4和C2，直接激活C3。

（3）C3转化酶和C5转化酶分别是和。

（4）存在正反馈放大环路。

（5）无需抗体存在即可激活补体，故在感染早期或初次感染即可发挥防御作用，从而为未免疫个体提供抵抗病原体感染的能力。

3.凝集素途径的主要特点

（1）激活物广泛，主要是病原微生物表面的特殊糖结构如N-氨基半乳糖或甘露糖。

（2）MBL识别这些特殊糖结构是该途径的起始步骤。

（3）除C1外，所有补体固有成分均参与该途径。

（4）除识别机制有别于经典途径外，后续过程与经典途径基本相同。

（5）对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。

（6）无需抗体参与即可激活补体，可在感染早期或未免疫个体发挥抗感染效应。