甲状腺功能减退症治疗措施

甲状腺功能减退症（hypothyroidism），是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢降低综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤堆积，表现为黏液性水肿。临床甲状腺功能减退症的患病率为1%，发病率为3．5‰，女性较男性多见，且随年龄增长患病率上升。

【病因与发病机制】

1．原发性甲状腺功能减退症　此类甲状腺功能减退症是由于甲状腺本身的疾病导致，目前原发性甲状腺功能减退症的原因中自身免疫、甲状腺手术和甲状腺功能亢进症131I治疗三大原因占90%以上，而缺碘导致的甲状腺功能减退症现已少见。碘过量可引起具有潜在性甲状腺疾病者发生甲状腺功能减退症，也可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎。含碘药物胺碘酮诱发甲状腺功能减退症的发生率是5%～22%。锂盐、硫脲类、咪唑类等抗甲状腺药物也可引起药物性甲状腺功能减退症。

2．继发性甲状腺功能减退症　又称中枢性甲状腺功能减退症，是由于垂体或下丘脑疾病导致TRH、TSH产生和分泌减少所致，多见于垂体瘤、颅咽管瘤、手术、垂体外照射及产后大出血（席汉综合征）等，其中由于下丘脑病变引起的甲状腺功能减退症称为三发性甲状腺功能减退症。

3．TSH或TH不敏感综合征　又称甲状腺激素抵抗综合征，是由于TH受体减少或受体后缺陷导致甲状腺激素在外周组织生物效应下降引起的综合征。

【分类与分型】

1．分类　根据病变发生的部位分为原发性甲状腺功能减退症、继发性甲状腺功能减退症及甲状腺激素抵抗综合征；根据病变的原因分为药物性甲状腺功能减退症、手术后甲状腺功能减退症、131I治疗后甲状腺功能减退症、特发性甲状腺功能减退症、垂体或下丘脑肿瘤手术后甲状腺功能减退症等；根据甲状腺功能减退的程度分为临床甲状腺功能减退症（overt　hypoth　yroidism）和亚临床甲状腺功能减退症（subclinical　hypothyroidism）。

2．分型　甲状腺功能减退症可分为3型，即呆小症、幼年型甲状腺功能减退症、成年型甲状腺功能减退症。呆小症只见于原发性甲状腺功能减退症，幼年型甲状腺功能减退症和成年型甲状腺功能减退症既可原发也可继发；病情严重时都可发生黏液性水肿。

【临床表现】主要与年龄有关，成年型甲状腺功能减退症主要影响代谢和器官功能，是可逆性的；婴幼儿甲状腺功能减退症导致矮小和智低，为不可逆的；亚临床甲状腺功能减退症可无症状，T3、T4正常，TSH轻度升高，多见于桥本病或甲状腺功能亢进症治疗后。

1．成年型甲状腺功能减退症

（1）一般表现：易疲劳、怕冷、少汗、表情淡漠、面色苍白、颜面水肿、唇厚舌大、毛发稀疏、动作缓慢、体温低、体重增加。

（2）皮肤黏膜：苍白、发凉、干燥、脱屑、眉毛外1／3脱落；由于高胡萝卜素血症，手脚皮肤呈姜黄色。

（3）肌肉和关节：肌肉乏力，暂时性肌强直、痉挛、疼痛，嚼肌、胸锁乳突肌、股四头肌和手部肌肉可有进行性肌萎缩。腱反射的弛缓期特征性延长，超过350ms（正常为240～320ms），跟腱反射的半弛缓时间明显延长对诊断有特殊价值。

（4）心血管系统：心肌黏液性水肿导致心肌收缩力损伤、窦性心动过缓、心音减弱、心排血量下降。ECG显示低电压。由于心肌间质水肿、非特异性心肌纤维肿胀、左心室扩张和心包积液导致心脏增大，冠心病可发生但无症状，补TH时应从小剂量开始，防止心绞痛发生。

（5）呼吸系统：可出现睡眠呼吸暂停。

（6）消化系统：食欲缺乏、腹胀、便秘，可能导致营养性贫血；严重者出现麻痹性肠梗阻或黏液水肿性巨结肠。

（7）神经系统：记忆力减退、智力低下、反应迟钝、嗜睡、抑郁。

（8）血液系统：由于甲状腺激素缺乏引起血红蛋白合成障碍以及肠道吸收铁和叶酸障碍引起铁、叶酸缺乏可导致贫血；自身免疫性甲状腺炎可伴发恶性贫血。

（9）内分泌系统：男性常有性欲降低、阳萎；女性常有月经过多或闭经。长期严重的病例可导致垂体增生、蝶鞍增大。部分患者血清催乳素水平增高，发生溢乳。

（10）黏液性水肿昏迷：见于病情严重的患者，多在冬季寒冷时发病。诱因为严重的全身性疾病、甲状腺激素替代治疗中断、寒冷、手术、麻醉和使用镇静药等。临床表现为嗜睡、低温（＜35℃）、呼吸徐缓、心动过缓、血压下降、四肢肌肉松弛、反射减弱或消失；甚至昏迷、休克、肾功能不全危及生命。

2．呆小症　患儿表现为智力低下、表情迟钝、异常安静、不活泼、矮小、面部及手非凹陷性肿胀，常有聋哑症及锥体束征。

3．幼年型甲状腺功能减退症　介于成年型甲状腺功能减退症和呆小症的表现之间，倾向于哪一面取决于发病时的年龄。

【辅助检查】

1．甲状腺功检查　血清TSH和TT4和FT4是甲状腺功能减退症的第一线指标。原发性甲状腺功能减退症血清TSH增高，TT4和FT4均降低，TSH增高与TT4和FT4降低的水平与病情程度相关。由于T3活性比T4强，甲状腺功能减退症时更多T4在外周转换为T3，所以T4下降更早，血清TT3、FT3早期正常，晚期TT3、FT3才降低；rT3明显减少；因为T3主要来源于外周组织T4的转换，所以不作为诊断原发性甲状腺功能减退症的必备指标。亚临床甲状腺功能减退症仅有TSH增高，TT4和FT4正常，此外甲状腺功能减退症患者摄碘率降低。

2．病变部位的确定　原发性甲状腺功能减退症TSH升高，继发性甲状腺功能减退症TSH降低；TRH兴奋试验中TSH不升高（垂体性甲状腺功能减退症）、延迟升高（下丘脑性甲状腺功能减退症）、TSH本来就高刺激后更高（原发性甲状腺功能减退症）；虽T3、T4高，TSH正常或高，但无甲状腺功能减退症表现或甲状腺功能减退症经大量TH治疗后无效，考虑为TH不敏感综合征。

3．相关抗体检查　甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体是确定原发性甲状腺功能减退症病因和诊断自身免疫甲状腺炎（包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）的主要指标，一般认为TPOAb的意义较为肯定。日本学者经甲状腺细针穿刺细胞学检查证实，TPOAb阳性者的甲状腺均有淋巴细胞浸润，如果TPOAb阳性伴血清TSH水平增高，说明甲状腺细胞已经发生损伤。我国学者经过对甲状腺抗体阳性而甲状腺功能正常的个体随访5年，发现当初随访时TPOAb＞50U／ml和TgAb＞40U／ml，临床甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症的发生率显著增加。

4．其他检查　轻、中度贫血，血清总胆固醇、心肌酶谱升高，部分病例血清催乳素升高、蝶鞍增大，需要与垂体催乳素瘤鉴别。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断　具有甲状腺功能减退症的症状和体征，血清TSH增高，FT4降低，原发性甲状腺功能减退症即可以成立。进一步寻找甲状腺功能减退症的病因，如TPOAb阳性，可考虑自身免疫甲状腺炎；血清TSH降低或者正常，TT4、FT4降低，考虑继发性甲状腺功能减退症，可做TRH刺激试验证实进一步寻找垂体和下丘脑的病变。

2．鉴别诊断　贫血应与其他原因所致的贫血鉴别；蝶鞍增大应与垂体瘤鉴别，原发性甲状腺功能减退症时TRH分泌增加可以导致高PRL血症、溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤，MRI可鉴别；心包积液需与其他原因所致的心包积液鉴别；水肿主要与特发性水肿鉴别。

【治疗】

1．治疗目标　左甲状腺素（L－T4）是本病的主要替代治疗药物，一般需要终身替代，但是也有桥本甲状腺炎所致甲状腺功能减退症自发缓解的报道。治疗的目标是临床甲状腺功能减退症症状和体征消失，TSH、TT4、FT4值维持在正常范围内，近年来一些学者提出应当将血清TSH的上限控制在＜3．0mU／L。继发于下丘脑和垂体的甲状腺功能减退症，不能把TSH作为治疗指标，而是把血清TT4、FT4达到正常范围作为治疗的目标。

2．剂量　治疗的剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异，成年患者L－T4替代剂量50～200μg／d，平均125μg／d，按照体重计算的剂量是1．6～1．8μg／（kg·d）；儿童需要较高的剂量，约2．0μg／（kg·d）；老年患者则需要较低的剂量，约1．0μg／（kg· d）；妊娠时的替代剂量需要增加30%～50%；甲状腺癌术后的患者需要大剂量替代，约2．2μg／（kg·d），控制TSH在防止肿瘤复发需要的水平（见本章第九节）。T4的半衰期是7d，所以可以每天早晨服药一次。甲状腺片是动物甲状腺的干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定和T3含量过高已很少使用。

3．服药方法　起始的剂量和达到完全替代剂量的需要时间要根据患者的年龄、体重和心脏状态确定。＜50岁、既往无心脏病史的患者可以尽快达到完全替代剂量。＞50岁的患者服用LT4前要常规检查心脏状态。一般从25～50μg／d开始，每1～2周增加25μg，直到达到治疗目标。患缺血性心脏病患者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。理想的L－T4的服药方法是在饭前服用，与一些药物的服用间隔应当在4h以上，因为有些药物和食物会影响到L－T4的吸收和代谢，如肠道吸收不良、氢氧化铝、碳酸钙、考来烯胺、硫糖铝、硫酸亚铁、食物纤维添加剂等均可影响小肠对L－T4的吸收；苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、异烟肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物可以加速L－T4的清除。甲状腺功能减退症病人同时服用这些药物时，需要增加L－T4用量。

4．监测指标　补充甲状腺激素，重新建立下丘脑－垂体－甲状腺轴的平衡一般需要4～6周的时间，所以治疗初期每间隔4～6周测定激素指标，然后根据检查结果调整L－T4剂量，直到达到治疗的目标。治疗达标后需要每6～12个月复查一次激素指标。

【预防】碘摄入量与甲状腺功能减退症的发生和发展显著相关，我国学者发现碘超足量（MUI　201～300μg／L）和碘过量（MUI＞300μg／L）可以导致自身免疫甲状腺炎和甲状腺功能减退症的患病率和发病率显著增加，促进甲状腺自身抗体阳性人群发生甲状腺功能减退症；碘缺乏地区补碘至碘超足量可以促进亚临床甲状腺功能减退症发展为临床甲状腺功能减退症。所以，维持碘摄入量在MUI　100～200μg／L安全范围是防治甲状腺功能减退症的基础措施，特别是对于具有遗传背景、甲状腺自身抗体阳性和亚临床甲状腺功能减退症等易感人群尤其重要。

【甲状腺功能减退症的特殊问题】

1．亚临床甲状腺功能减退症　文献报道各国普通人群中的亚临床甲状腺功能减退症的患病率为4%～10%，美国为4%～8．5%，在我国为0．91%～6．05%。患病率随年龄增长而增高，女性多见。超过60岁的妇女中患病率可以达到20%左右。本病一般不具有特异的临床症状和体征。因为本病主要依赖实验室诊断，所以首先要排除其他原因引起的血清TSH增高如①TSH测定干扰：被检者存在抗TSH自身抗体，可以引起血清TSH测定值假性增高；②低T3综合征的恢复期，血清TSH可以增高至5～20mU／L，机制可能是机体对应激的一种调整；③中枢性甲状腺功能减退症的25%病例表现为轻度TSH增高（5～10mU／L）；④肾功能不全：10．5%的终末期肾病患者有TSH增高，可能与TSH清除减慢、过量碘摄入、结合于蛋白的甲状腺激素的丢失有关；⑤糖皮质激素缺乏可以导致轻度TSH增高；⑥生理适应：暴露于寒冷9个月，血清TSH升高30%～50%。

本病的主要危害是：①血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化。部分学者认为亚临床甲状腺功能减退症是缺血性心脏病发生的危险因素，本病可以引起脂类代谢紊乱和心脏功能异常。②发展为临床甲状腺功能减退症。单纯甲状腺自身抗体阳性、单纯亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺自身抗体阳性合并亚临床甲状腺功能减退症每年发展为临床甲状腺功能减退症的发生率分别为2%、3%和5%；我国学者随访100例未接受甲状腺激素治疗的亚临床甲状腺功能减退症患者5年，29%的患者仍维持亚临床甲状腺功能减退症；5%发展为临床甲减；其余66%患者甲状腺功能恢复正常。③妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对后代智力的影响（见后述）。

对亚临床甲状腺功能减退症的治疗问题一直存在争论。目前共识为当TSH＞10mU／L，主张给予左甲状腺素替代治疗，治疗的目标和方法与临床甲状腺功能减退症一致。替代治疗中要定期监测血清TSH的浓度，因为左甲状腺素过量可以导致心房颤动和骨质疏松；当TSH处于4．0～10mU／L，不主张给予左甲状腺素治疗，定期监测TSH的变化。对TSH　4～10mU／L伴TPOAb阳性的患者，要密切观察TSH的变化，因为这些患者容易发展为临床甲状腺功能减退症。

2．妊娠与甲状腺功能减退症　临床甲状腺功能减退症患者生育能力降低，此外妊娠期母体甲状腺功能减退症与妊娠高血压综合征、胎盘剥离、自发性流产、胎儿窘迫、早产以及低出生体重儿的发生有关。近年来，妊娠早期母体亚临床甲状腺功能减退症对胎儿脑发育第一阶段的影响备受关注，在胎儿甲状腺功能完全建立之前（即妊娠20周以前），胎儿脑发育所需的甲状腺激素全部来源于母体，母体的甲状腺激素缺乏可以导致后代的神经智力发育障碍。

妊娠期间由于受多种因素的影响，TSH和甲状腺激素的参考范围与普通人群不同。目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围，一般认为在妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30%～50%。目前国际上部分学者提出2．5mU／L作为妊娠早期TSH正常范围的上限，超过这个上限可以诊断为妊娠期亚临床甲状腺功能减退症。由于FT4波动较大，国际上推荐应用TT4评估孕妇的甲状腺功能。妊娠期间TT4浓度增加，约为非妊娠时的1．5倍，如妊娠期间TSH正常（0．3～2．5mU／L），仅TT4低于100nmol／L，可以诊断为低T4血症。胎儿的初期脑发育直接依赖于母体循环的T4水平，而不依赖T3水平。

妊娠前已经确诊的甲状腺功能减退症需要调整左甲状腺素剂量，使血清TSH达到正常值范围内，再考虑怀孕。妊娠期间，左甲状腺素替代剂量通常较非妊娠状态时增加30%～50%。既往无甲状腺功能减退症病史，妊娠期间诊断为甲状腺功能减退症，应立即进行L－T4治疗，目的是使血清TSH尽快达到妊娠时特异性正常值范围即0．3～2．5mU／L，达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内），此后每2～4周测定一次TSH、FT4、TT4，根据监测结果调整左甲状腺素剂量。TSH达标以后，每6～8周监测一次TSH、FT4和TT4。对于低T4血症和TPOAb阳性孕妇的干预目前尚无一致的治疗意见。

3．黏液性水肿昏迷　黏液性水肿昏迷是一种罕见的危及生命的重症，多见于老年患者，通常由并发症所诱发。临床表现为嗜睡、精神异常、木僵，甚至昏迷，皮肤苍白、体温过低、心动过缓、呼吸衰竭和心力衰竭等。本病预后差，病死率达到20%。治疗：①去除或治疗诱因，感染诱因占35%。②补充甲状腺激素，左甲状腺素300～400μg立即静脉注射，继之左甲状腺素50～100μg／d静脉注射，直到患者可以口服后换用片剂。如果没有左甲状腺素注射剂，可将左甲状腺素片剂磨碎后由胃管鼻饲。如果症状没有改善，可用碘塞罗宁静脉注射，每次10μg，每4小时1次；或者每次25μg，每8小时1次。本病的甲状腺素代谢的特点是T4向T3转换受到严重抑制；口服制剂肠道吸收差；补充过急、过快可以诱发和加重心力衰竭。③保温，避免使用电热毯，否则可以导致血管扩张，血容量不足。④伴发呼吸衰竭者使用呼吸机辅助呼吸。⑤低血压和贫血严重者输注全血。⑥静脉滴注氢化可的松200～400mg／d。⑦其他支持疗法。

4．中枢性甲状腺功能减退症　本病是由于垂体TSH或者下丘脑TRH合成和分泌不足而导致的甲状腺激素合成减少，典型病例表现为TSH降低，TT4降低，但是约20%的病例基础血清TSH浓度也可以正常或者轻度升高（10mU／L）。本病的患病率是0．005%，高发年龄在儿童和30－60岁成年人。先天性原因多由于垂体、下丘脑发育不全等；儿童的病因多源于颅咽管瘤；成年人的病因大多是垂体的大腺瘤、垂体接受手术和照射、头部损伤、席汉综合征、淋巴细胞性垂体炎等。接受多巴胺治疗时，由于多巴胺抑制垂体产生TSH，TSH和T4的产生量可以减少60%和56%；在长期左甲状腺素替代治疗的患者，撤除左甲状腺素后垂体TSH抑制的状态可以持续6周。

5．甲状腺激素抵抗综合征（resistance　to　thyroid　hormones，RTH）　本征有3个亚型：①全身型甲状腺激素抵抗综合征（generalized　resistance　to　thyroid　hormones，GRTH）；②垂体选择型甲状腺激素抵抗综合征（selective　pituitary　resistance　to　thyroid hormones，PRTH）；③外周组织选择型甲状腺激素抵抗综合征（selective　peripheral　resistance　to　thyroid　hormones，perRTH）。

GRTH的临床表现有甲状腺肿、生长缓慢、发育延迟、注意力不集中、好动和静息时心动过速。本病缺乏甲状腺功能减退症的临床表现，主要是被增高的甲状腺激素所代偿。75%的患者具有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传。实验室检查血清TT4、TT3、FT4增高（从轻度增高到2～3倍的增高），TSH增高或者正常。

本病依据以下4点与垂体TSH肿瘤鉴别。①TRH刺激试验：前者TSH增高，后者无反应；②T3抑制试验：前者血清TSH浓度下降，后者不被抑制；③前者血清α亚单位与TSH的摩尔浓度比例＜1；④垂体MRI检查：前者无异常，后者存在垂体腺瘤。

PRTH临床表现有轻度甲状腺功能减退症症状，这是因为本病的外周T3受体是正常的，仅有垂体的T3受体选择性缺陷而导致T3浓度升高不能抑制垂体的TSH分泌，垂体不适当地分泌TSH引起甲状腺功能减退症和甲状腺肿。实验室检查血清T3、T4增高，TSH增高或者正常。本病主要与垂体TSH肿瘤鉴别，依靠TRH刺激试验和垂体MRI鉴别。

perRTH实验室检查结果取决于垂体和外周组织对甲状腺激素不敏感的程度和代偿的程度，GRTH和PRTH的实验室结果都可以出现。有的患者基础TSH水平正常，但是相对于升高的循环T3、T4水平而言TSH水平是不适当的。TRH刺激试验反应正常、T3抑制试验可以抑制，临床有甲状腺功能减退症的表现。

6．甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid　sick　syndrome，ESS）　本征也称为低T3综合征、非甲状腺疾病综合征（nonthyroid　illness　syndrome）。本征非甲状腺本身病变，它是由于严重疾病、饥饿状态导致的血液循环中甲状腺激素水平的减降，是机体的一种保护性反应，包括营养不良、饥饿，精神性厌食症、糖尿病、肝病等全身疾病。某些药物也可以引起本征，例如胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔、含碘造影剂等。本征T4向rT3转换增加，临床没有甲状腺功能减退症的表现。实验室检查的特征是血清TT3降低，rT3增高，TT4正常或者轻度增高，FT4正常或者轻度增高，TSH正常。疾病的严重程度一般与TT3降低的程度相关。严重病例可以出现TT4和FT4降低，TSH仍然正常，称为低T3－T4综合征。患者的基础疾病经治疗恢复以后，甲状腺激素水平可以逐渐恢复正常，但是在恢复期可以出现一过性TSH增高，也需要与原发性甲状腺功能减退症相鉴别。本征不需要给予甲状腺激素替代治疗。

7．新生儿甲状腺功能减退症　本病的发生率是0．025%，原因有甲状腺发育不良（75%）、甲状腺激素合成异常（10%）、下丘脑－垂体性TSH缺乏（5%）、一过性甲状腺功能减退症（10%）。一过性甲状腺功能减退症发生的原因是由于药物性、高碘和母体甲状腺刺激阻断性抗体通过胎盘，抑制胎儿的甲状腺的功能，大多数的病例是散发的。发达国家和我国都实行对新生儿甲状腺功能减退症的常规筛查制度，目前认为测定足跟血TSH（试纸法）是最可靠的筛查方法，可疑病例的标准是TSH　20～25mU／L，进一步测定血清TSH和T4。本病的诊断标准是：新生儿（1～4周），TSH＞7mU／L，TT4＜84nmol／L。采集标本时间应当在产后3～5d。采血过早，受到新生儿TSH脉冲分泌的影响，出现假阳性；筛查过晚则要延误启动治疗的时间，影响治疗效果。

治疗原则是早期诊断，足量治疗。甲状腺激素治疗启动得越早越好，必须在产后4～6周开始。随访研究发现，如果在45d内启动治疗，患儿5－7岁时的智商（IQ）与正常儿童相同，延迟治疗将会影响患儿的神经智力发育。治疗药物选择左甲状腺素（LT4），起始剂量为10～15μg／（kg·d）。治疗目标是使血清TT4水平尽快达到正常范围，并且维持在新生儿正常值的上1／3范围，即10～16μg／dl。为保证治疗的确切性，达到目标后要再测定FT4，使FT4维持在正常值的上1／3范围，血清TSH值一般不作为治疗目标值，因为增高的TSH要持续很长时间，源于下丘脑－垂体－甲状腺轴的调整需要时间。一过性新生儿甲状腺功能减退症治疗一般要维持2～3年，根据甲状腺功能的情况停药，发育异常者则需要长期服药。

（王　军）