代谢性高血压的干预

如将代谢因素作为一个独立的致病因子，由其导致的高血压则将构成临床高血压的主体，大中血管内皮损害将是其基本病变。许多研究证实多种干预可改善内皮功能或修复损伤的内皮。因此，如血压升高确由代谢异常所致，通过控制代谢危险因素和改善血管内皮功能，从理论上讲这类高血压是能有效防治的，特别是在发病的早期。

（一）代谢性高血压的多重危险因素干预

代谢性高血压患者由于伴随着不同的代谢紊乱，应根据病情遵循综合干预和个体化治疗的原则，特别需要注意生活方式的改善。在药物选择上应注意降压和改善代谢紊乱并重，血压控制的目标值应依据靶器官损害的程度来确定。

1．治疗策略　代谢性高血压中的代谢异常均与动脉粥样硬化的发生密切相关，高血压合并代谢异常时靶器官损害发生更早、更严重，仅针对某一个环节进行干预或治疗，其效果十分有限，应该从多靶点、多层次、多环节、联合多种方法进行综合干预。因此，代谢性高血压的防治策略应体现综合干预＋个体化治疗。

代谢综合征患者饮食构成的基本原则是低热量、低脂肪、适量优质蛋白质以及增加水果蔬菜和含复杂糖类（如全谷类食物）在膳食中的比重。建议代谢综合征患者减少饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇以及单糖的摄入。糖类提供的能量占60%～65%；脂肪占总能量的比例＜30%，其中饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸提供总能量的比例均不＞10%，胆固醇摄入量＜300mg/d；蛋白质一般占总能量的10%～20%，不超过成人的推荐膳食供给量［0．8g/（kg·d）］；纤维素摄入量20～35g/d，其中含可溶性纤维3～10g/d。合理饮食的具体做法包括改善饮食习惯（如制定减轻体重的目标，限定每餐摄入量，减少吃自助餐等），在低热量饮食饮食的基础上坚持有规律的运动，使体重减轻并很好地维持。

缺乏运动进一步促进代谢综合征发生和发展。适度的有氧运动有利于减轻体重，升高高密度脂蛋白胆固醇，改善胰岛素抵抗。因此坚持有规律的中等强度的体育运动是治疗代谢综合征重要的一个环节。目前推荐的标准活动量是最少坚持30～60min中等强度强度的运动，至少每周4～5d，每日坚持运动效果更佳。运动强度可用脉搏（次/min）来掌握，运动中最佳脉搏（次/min）＝170－年龄（岁），运动中最大脉搏（次/min）＝210－年龄（岁）。患者应制定并保持规律的活动计划，其形式包括游泳、快走、慢跑、打乒乓球或羽毛球等，尤其应注意晚饭后进行适量运动，避免闲暇时静坐不动。对确诊心血管疾病的患者应通过详细的体力活动史和（或）运动试验来评估风险指导治疗，对新近急性冠脉综合征或血运重建或充血性心力衰竭等高危患者，建议采用医学监控下的体力活动。对于已使用胰岛素的糖尿病患者，应避免在胰岛素作用高峰时间运动，防止发生低血糖。

鼓励通过上述合理均衡的热量摄取和适度的体力活动等行为计划保持降低体重，开始的目标是从体重的基线水平缓慢减少，即使少量的体重减少都有益于健康。减轻体重的治疗目标为6～12个月减少体重的7%～10%，之后持续地降低体重，尽可能达到理想体重，使体重指数BMI＜25kg/m2，并使腰围保持达到男性＜102cm，女性＜88cm（中国人男性腰围＜90cm，女性腰围＜85cm）。

（1）综合干预

①多重危险因素的干预：即体重、血脂、血压、血糖、尿酸和同型半胱胺酸等综合控制，使各项代谢异常指标尽快达标。

②多种方法联合干预：治疗性生活方式改变（therapeutic lifestyle changes，TLC）应贯穿于治疗的始终，必要时使用药物或其他技术手段如介入、手术等。

③多层面干预：针对人群（包括普通人群和高危人群）给予健康教育和危险因素干预，针对个体患者则进行靶器官保护或进行相关并发症的治疗。

④根据病因干预：代谢性高血压发生的病因有所不同，如高血压先于肥胖和糖脂代谢紊乱发生，还是高血压继发于代谢紊乱，或是增龄所致，应分别依据不同病因，采取有针对性的治疗手段。

⑤多靶点干预：代谢性高血压涉及心血管和糖脂等代谢的多个靶点，选择相应药物从细胞分子水平进行干预，如过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs受体）、血管紧张素Ⅱ受体、K通道、Ca2＋通道和信号分子如PKC、P13K等。

（2）个体化治疗：主要依据代谢性高血压患者的病因、病程和靶器官损害的具体情况，提出具体防治意见。

①病史采集：判断个体的病情及发展阶段。

②危险性评估：根据存在的代谢综合征（metabolic syndrome，MS）和并发症的多少进行综合评价。

③合理诊断，并确定个体治疗方案。

2．干预靶标　如何干预代谢性高血压，选择什么靶标能切实有效地减少心血管事件一直是临床关注的热点，目前的干预策略主要涉及以下几个方面。

（1）针对主要的危险因素：高血压、糖脂异常及肥胖是血管病变的主要危险因素，研究表明，他汀类药物减少低密度脂蛋白胆固醇（low densitylipoprotein－cholesterol，LDLC），可使主要冠状动脉事件下降25%～30%，但仍存在70%的事件发生率，有学者认为，目前血脂干预策略有缺陷，未全面解决致动脉粥样硬化性血脂异常，即单纯使LDL－C达标，但升高的三酰甘油（TG）或（和）降低的高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein–cholesterol，HDL－C）仍存在，从而使患者的残余血管风险（residualrisk）仍较高。在美国，大约2/3他汀治疗的冠心病患者，尽管达到了LDL－C的控制目标≤1．82mmol/L（70mg/dl），但仍存在低水平的HDL－C和高水平的TG。我国人群中高胆固醇血症者不足30%，血脂紊乱以轻、中度高TG和低HDL－C为主，这在肥胖、代谢综合征和糖尿病患者中极为普遍，但接受调脂治疗者的数量远低于接受降压和降糖者。因此，国内外经治疗的心血管代谢病患者中，有相当一部分仍处于较高的残余血管风险中。

代谢综合征患者脂质代谢紊乱的形式主要表现为高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，多数患者还合并有总胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平升高。临床和基础的研究表明，高胆固醇血症是动脉粥样硬化的独立危险因素之一，长期控制血胆固醇在合适的水平可以预防动脉粥样硬化，而降低血胆固醇可以减轻动脉粥样硬化。近年来流行病学的研究资料同样证实，高三酰甘油血症是心血管事件的危险因素，并很可能也是冠心病的一个独立预测因素；而高密度脂蛋白胆固醇水平和冠心病的发病率呈负相关，美国胆固醇教育计划（NCEP）成人血脂指南（ATPⅢ）认为，HDL－C低于1．04mmol/L（40mg/dL）是冠心病的主要危险因素之一，升高HDL－C水平和提高HDL－C功能是冠心病预防和治疗的重要靶点。

高三酰甘油血症的治疗应以生活方式的调整作为一线的治疗措施，包括减轻体重、运动锻炼、戒烟和限制酒精摄入、饮食控制（减少饱和脂肪酸食物和高糖类饮食）等。降低三酰甘油的药物主要有贝特类、烟酸类、他汀类、胆酸鳌合剂和胆固醇吸收抑制剂类，其中以贝特类为首选。该类药物包括苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐等，主要通过激活过氧化物酶体增殖子活化受体进而调节多种参与脂质代谢基因的表达而发挥降脂作用。此外，贝特类药物除降低三酰甘油外，也能降低胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇。一级预防和二级预防试验均证实，贝特类药物能显著降低高三酰甘油血症患者冠心病的发病率和心血管终点事件的发生率；临床研究也表明，贝特类药物能显著抑制冠状动脉粥样斑块形成和减轻血管狭窄程度，延缓冠状动脉粥样硬化进程，尤其适合于胰岛素抵抗和2型糖尿病患者，提示贝特类药物对冠状动脉益处在有代谢综合征的病人中更加显著。

同样，治疗低高密度脂蛋白胆固醇血症的一线治疗也应以生活方式的调整作为基本措施，尤其注意戒烟和有氧运动，饮酒有升高高密度脂蛋白胆固醇的作用，并呈剂量依赖性，但不提倡作为升高高密度脂蛋白胆固醇的常规途径。烟酸是一种可溶性维生素B，对所有的脂蛋白均有益处，能降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油水平，也是在升高高密度脂蛋白胆固醇水平作用最强的药物。但是由于烟酸有面红及影响糖尿病患者血糖代谢等不良反应，限制了其在代谢综合征患者调脂治疗中的应用。

降低LDL－C的药物主要是他汀类药物，其他药物如烟酸和贝特类药物具有中等程度降低LDL－C的作用，这两种药物被认为是在达到目标LDL－C水平后降低非HDL－C和升高HDL－C的二线药物，同时也是治疗严重高三酰甘油血症患者以预防急性胰腺炎的一线药物。他汀类药物是目前临床上最广泛使用的调脂药物之一，他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，显著降低了心血管事件和心血管性死亡，其卓越的疗效与降低总胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇呈显著相关。强化降脂以改善高危患者长期预后成为目前研究与治疗领域的焦点。

目前针对代谢综合征患者致动脉粥样硬化性血脂异常的治疗建议主要基于NCEP ATPⅢ指南。其治疗主要目标是参考Framingham评分法，综合个体存在的心血管危险因素进行10年缺血性心血管病发病绝对危险的评估，分为高危、中高危、中危和低危。优先降低LDL－C达到各自水平，其中高危患者＜2．6mml/L（可选择＜1．95mmol/L）；中高危患者＜3．38mmol/L（可选择＜2．6mmol/L），中危患者＜3．38mmol/L；低危患者＜4．16mmol/L。在LDL－C达到目标水平后，次要目标是降低非HDL－C，如果三酰甘油≥5．2mmol/L，非HDL－C治疗所要达到的目标水平，在各危险分级中比相应LDL－C目标值高1．8mmol/L。如果在LDLC达到治疗目的水平后三酰甘油≥5．2mmol/L，要考虑增加其他治疗来达到非HDL－C治疗目标。第三目标：在非HDL－C达到目标水平后，如果男性HDL－C＜1．04 mmol/L或者女性＜1．3mmol/L，则在针对致动脉粥样硬化性血脂异常标准治疗的同时尽可能升高HDL－C水平，根据患者的风险分级加强生活方式干预治疗或给予药物治疗以升高HDL－C，升高HDL－C没有目标值，但是应该在标准治疗的基础上尽可能升高HDL－C水平。如果三酰甘油≥13mmol/L，那么降低三酰甘油水平就成为比降低LDLC更重要的目标，因为此时降低胰腺炎发生风险已经成为首要治疗目的。

对于混合型高脂血症患者如果单独使用他汀类药物不能使非HDL－C达标，可以增加烟酸或贝特类（最好是非诺贝特）药物能取得相对较好的治疗效果。需要注意的是联合应用贝特类（尤其是吉非罗齐）和他汀类药物时，吉非贝齐可以通过抑制葡萄糖醛基移酶影响他汀类药物的清除而升高他汀类药物的血药浓度，容易出现严重的肌病。目前，血糖达标主要依据“糖三角（glucosetriad）”即HbA1C，空腹血糖和餐后血糖水平的变化，有学者提出还应考虑血糖变异性，并提出“危险金字塔（pyramid of therisk）”的观点，认为“糖三角”加血糖变异性构成金字塔基，血管危险性与上述4个因素的综合作用有关。

降压的效益已获充分肯定，但也仅使大血管事件发生率降低30%～60%，而80%的高血压患者均合并有肥胖或糖脂代谢紊乱。因此，降压对大血管事件的影响，最终还取决其他代谢危险因素的综合控制情况。肥胖的干预仍主要依赖生活方式的改善，近年研发的几种减肥药物，均因其不良反应而难以在临床广泛应用，肥胖的手术治疗也仅限于重度肥胖患者。总之，单一危险因素的控制均难以达到预期目的，而多重危险因素的综合控制中，如何降低残余心血管风险值得深入研究。

（2）针对病理生理机制：代谢性高血压血管病变的主要病理生理机制与炎症反应、氧化应激、血小板反应性增加和胰岛素抵抗等有关，近年来，研究者针对上述环节开展了一系列的临床试验，应用他汀类药物减轻炎症反应，应用维生素C等抗氧化应激，应用阿司匹林减轻血小板聚集反应，应用噻唑烷二酮类（PPARγ）激动药增加胰岛素敏感性等。虽然上述干预在某些特定的人群中显示出良好效果，但总的看来，这些靶向治疗并未获得预期的减少大血管事件的结果，且有报道，对心血管低危患者若给予阿司匹林长期治疗反而增加出血风险。代谢性高血压的防治重在早期，在这一阶段应如何针对性地阻断上述病理生理过程仍缺乏临床试验支持，也亟待进一步的深入研究。

3．干预方法的选择　生活方式改善、药物干预和血管介入治疗是代谢性高血压的3大治疗手段，代谢性高血压常合并冠心病和（或）糖尿病，冠心病和糖尿病也是心血管事件的主要诱发因素。生活方式干预在防治代谢性心血管病中的作用已获肯定，也是基本治疗，但应强调尽早开展，长期坚持。有关药物治疗和血管介入干预在减少心血管事件方面孰优孰劣长期尚有争论，但最近的临床试验给出了初步答案。2008年经皮冠状动脉血运重建及遵循指南强化药物治疗临床结果评估试验（the clinical outcomes utilizingpercutaneous coronary revascularization and aggressive guideline－drivendrug evaluationtrial，COURAGE）试验最新亚组分析结果与2007COURAGE主要研究结果一致，即对于稳定性冠心病（coronary heartdisease，CHD）患者，与单用最佳药物治疗相比，联合经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronaryintervention，PCI））并不能降低心血管事件发生率。最近2型糖尿病患者旁路血管成形术血运重建研究（bypassangioplasty revascularization investigation　2diabetes，BARI2D）报道了2型糖尿病合并CHD患者的干预结果，选用药物干预或者血管重建治疗CHD和胰岛素增敏药或胰岛素药物治疗糖尿病，结果显示，2种策略的5年生存率和减少大血管事件发生率相似，上述研究提示，CHD合并或不合并糖尿病，PCI的临床获益并不优于强化药物治疗。因此，药物干预和血管介入治疗在减少心血管事件方面并无显著差异，2种治疗方法各有优缺点，应依患者具体情况选择。

（二）代谢性高血压的药物治疗

代谢综合征患者高血压的发生与其他组分的关系尚为完全阐明，但是临床流行病学和基础研究的结果均提示血糖、血脂、腹型肥胖和胰岛素抵抗都可能部分地参与了高血压的发生。因此积极减轻体重，控制血糖和血脂，改善胰岛素抵抗的措施都有益于代谢综合征患者血压的控制。

对于血压水平处于高血压前期即血压为130～139/85～90mmHg的患者，应最大限度利用生活方式的改变来降低血压：如控制体重，加强体力活动，适量饮酒，减少钠盐的摄入，强调增加新鲜水果、蔬菜和低脂奶的摄入。当血压≥140/90mHg（或伴有糖尿病的患者血压≥130/80mmHg），根据需要给予降压药物以达到目标血压水平。其治疗目标是降低血压至少达到＜140/90mmHg，高血压并糖尿病患者的治疗目标为130/80mmHg以下，当尿蛋白排泄量达到1g/24h时，治疗的目标值更低为125/75mmHg以下。

流行病学的研究资料提示，代谢综合征患者运用不同种类的降压药物预防糖尿病发生的比例是不同的。研究发现凡是RAS的阻断药包括ACEI类和ARB类药物均可使高血压患者新发生的糖尿病减少，因此ACEI类和或ARB类药物被推荐为代谢综合征患者首选的降压药物，当单一药物有效时，应优先选用ACEI类或ARB类，需要联合用药时，也应当以其中一种为基础，如果病人不能耐受，二者可以互换。ACEI类和ARB类药物对肾脏有独特的保护作用，且有代谢上的好处，一旦出现微量白蛋白尿即应使用ACEI类和ARB类药物，多个大规模的临床试验证实ACEI类或ARB可以改善胰岛素抵抗，降低新发糖尿病的危险和心血管终点事件的发生率。

利尿药和β受体阻滞药治疗高血压时尽管可以降低其心血管并发症，但同时也易加重代谢综合征患者的代谢紊乱。联合使用利尿药和β受体阻滞药使血糖更加难以控制，加剧胰岛素抵抗、高尿酸血症和血脂紊乱，同时β受体阻滞药治疗高血压使体重增加，加重代谢综合征。因此，利尿药和β受体阻滞药对有代谢综合征的高血压患者而言，均不是最佳的降压药物。钙离子结抗药致新发糖尿病的比例介于ACEI和或ARB与利尿药和β受体阻滞药之间，如果使用ACEI和或ARB类药物后，血压仍不能降低到目标值时，可以加用钙离子结抗药。

综上所述，代谢性高血压血管病变机制复杂，涉及因素众多，仅干预血压难以有效减少大血管事件的发生，早期及时地控制多重危险因素方能有效地逆转或减缓血管的损害。应充分评估代谢性高血压血管病变的危险性及病变特点，治疗方法的选择既要依据循证医学证据，也应考虑临床试验与真实临床实践的差距，干预策略应充分体现全面、协调及个体化。