新药研究方向

（一）缓释制剂的深入研究

美国FDA最近批准了杨森公司的帕潘立酮（Paliperidone）上市，帕潘立酮是一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，并且是2003年来第一个被批准的用于治疗精神分裂症的新型药物。

研究表明，利培酮的代谢产物9-羟基利培酮比原型药的半衰期更长，同时其消除缓慢，因而9-羟基利培酮可被设计成各种前体药物制剂来实现药物的缓释，目前有报道的主要是双羟萘酸盐和脂肪酸盐等。将利培酮溶液加到双羟萘酸盐溶液中，搅拌可得双羟萘酸利培酮盐沉淀。该化合物既可以在亲油性溶剂也可在亲水性溶剂中配制，而且可以采用肌内或皮下给药。其水悬液和油悬液，都可以显著地延长利培酮的释放时间，在动物实验中平均有效期最长可达22d，这对精神病治疗十分有利。有关研究表明，9-羟基利培酮烷酸酯的持久或延迟释放制剂的疗效能够持续3周以上，并且可更好减少给药次数及不良反应，改善患者对治疗的顺应性。

9-羟基利培酮的缓释片商品名帕潘立酮，为每日1次的缓释制剂，该递药系统由两部分组成：有渗透活性的包衣包在药核外；还有一层为半透膜。半透膜负责控制水进入药物核心的速度从而控制药物的释放，利用渗透泵缓释系统的渗透递药技术释放药物。

（二）长效制剂的深入研究

长效抗精神病药物Risperdal Consta已于2002年8月在英国和德国同时上市，这种产品有3种剂量：25mg、37.5mg和50mg，给药方式为每2周注射1次。该剂型采用了阿尔科姆斯（Alkermes）公司的Medisorb技术，即采用具有相容性的生物可降解聚合材料对利培酮包微囊，使之悬浮于溶液中。有关的体内外实验都表明，药物在24h内经扩散作用，释药量比较小，随后在2～3周内随聚合物的降解而均匀释放，4～6周维持稳定的治疗血药浓度，有效避免了每天服药的高峰和低谷期。包囊聚合物可降解为两种易被人体排泄的化合物，或进一步代谢为二氧化碳和水，而不会在体内累积。

该药亦于2003年7月在法国上市，并在同年11月份获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，但一般都是用于老年患者或常规治疗。

国外学者使用该药对370例精神病患者进行了为期14周的双盲试验，每2周注射1次，剂量分别为22mg，50mg和75mg及安慰剂，前3周内患者注射该药同时配合使用口服利培酮片剂。结果显示，所有使用长效利培酮的患者阳性症状与阴性症状量表（PANSS）总指标与安慰剂使用者相比都有明显的提高（P≤0.002），其疗效是安慰剂组的2倍。研究同时表明，剂量增加到50mg以上并没有明显的优势，25mg用量和安慰剂出现的锥体外系不良反应概率相近，4组的心电图都较为相似，80%的患者都反映注射刺激性小，注射部位无疼痛感。另一项研究对725例长期精神病患者为期50周的观察发现，出现不良症状的概率为焦虑25%、失眠23%、压抑16%、头痛13%、痉挛12%、鼻炎11%。患者的PANSS量表总分和减分率与基线比较差异有显著性（P＜0.01），50周后平均增重达2.7kg。长期研究发现，长效利培酮可明显减少患者的住院治疗，住院率明显下降。

目前，时间药理学的研究进入到一个新的时期，人们越来越清楚地认识到在神经精神疾病的治疗中，重视药物对机体节律的影响，选择最佳的给药时间，能够最大限度地发挥药效，减小用药剂量，降低药物对人体的损伤，对于神经精神疾病的治疗有着重大意义。

（王健慧　段静雨）

参 考 文 献

［1］　于爱红，黄富宏，王旭红.给药最佳时间探讨.基层医学论坛，2007，11（1）：78-79

［2］　冉川莲，严灿，吴丽丽，等.抗抑郁中药复方药效学实验中给药时间与剂量的探讨.中药药理与临床，2008，24（4）：69-70

［3］　梁芝萍，丁萌国.临床用药切勿忽视时辰药理.华北国防医药，2009，21（5）：28-29

［4］　饶智辉，林文宏，卢沛珠.浅谈时辰药理学与最佳用药时间的关系.海峡药学，2009，21（8）：158-159

［5］　丁英儿.时辰药理学与临床合理用药.中国医院药学杂志，2003，23（10）：626-628

［6］　马安翠，杨建琴.时辰药理学与临床用药.大理学院学报，2008，7（6）：3-5

［7］　王少为.时辰药理学在临床医疗中的实用价值.广东微量元素科学，2000，7（2）：52-53

［8］　兰顺.时辰药理学在药物治疗中的应用.医学综述，2010，16（2）：280-283

［9］　郭敏，李奎臣.时辰药理学指导临床合理用药.．现代中西医结合杂志，2001，10（23）：2329-2330

［10］　唐振香，陈瑜，王红缨.谈时辰药理学的实用价值.中国药物与临床，2006，6（11）：854-856

［11］　冼励坚.生物节律与时间医学.郑州：郑州大学出版社，2003：153-174

［12］　何绍雄.时间药理学与时间治疗学.天津：天津科学技术出版社，1994：252-255

［13］　金观源，相嘉嘉.现代时间医学——生物钟与临床.湖南：湖南科学技术出版社，1993：215-222

［14］　刘雨星.头皮针对倒相活动节律大鼠间脑中单胺类神经递质调整作用.中国中医基础理论杂志，1999，5（2）：48

［15］　苏晶.四时阴阳消长变化与精神分裂症季节性发病关系的探讨.北京中医药大学学报，1995，18（2）：34-37

［16］　苏建民.四时阴阳消长变化对精神分裂症季节性发病关系的影响.中华精神杂志，1996，29（4）：251

［17］　钱静庄.精神分裂症患者与正常人的脉图参数和血液动力学指标的年节律.上海中医药杂志，1990（10）：45-48

［18］　马照红，周长梅，郑素娟，等.60例精神分裂症患者自知力与住院时间的相关性分析.四川精神卫生，2004，17（1）：47-48

［19］　孙毅，祁锦.改变服药时间对住院精神分裂症患者生活状况的影响.护理研究，2001，15（1）：16-17

［20］　刘登堂，杨治良，王彦，等．急性期精神分裂症返回抑制的时间进程．心理科学，2008，31（5）：1049-1053

［21］　王若瑾，张惠芳.精神分裂症发病时间的统计分析.心理科学，2008，25（1）：99

［22］　廉恩勇，张玉琦.精神分裂症发病与时间关系的统计分析.中国医院统计，2000，7（3）：189

［23］　赵汉清，端义扬，苏宗荣，等.精神分裂症患者ECT抽搐时间和昏迷时间与疗效的关系.临床精神医学杂志，1992，2（1）：19-20

［24］　陈兴时，张明岛，楼翡璎，等.精神分裂症与神经症的反应时间比较.上海第二医科大学学报，2001，21（5）：428-430

［25］　陈文泽.精神科门诊患者就诊高峰时间的圆形统计分析.四川精神卫生，1997，10（4）：236-237

［26］　喻东山，王锋，孙旦晖，等.抗精神病药的起效过程.临床精神医学杂志，2003，13（3）：136-138

［27］　张惠芳，昌齐.利用圆形分布法分析精神分裂症发病与时间的关系.中国医院统计，2007，14（3）：226-227

［28］　贾占玲，张吉营，靳士立，等.氯氮平对难治性精神分裂症的见效时间研究.临床精神医学杂志，1999，9（3）：175

［29］　丁玉明，郭晓霞.论生物钟医学在精神科的应用.中国医师杂志，2001，3（9）：649-650

［30］　李惠平，郭晓霞，姜学勤.时辰药理学在精神科的应用.上海精神医学，1996，8（3）：179-180

［31］　李惠平，郭晓霞，姜学勤.时辰药理学在精神科的应用回顾与展望.山东精神医学，1997，10（4）：57-59