与剂量有关的药物效应节律性

药物效应的时间节律性还与给药剂量有关。由于剂量的变化，在引起药物量-效关系变化的同时，还可能直接影响机体的时间结构，导致生理节律的紊乱或原有药物效应时间节律的相位变化。

药物剂量变化对效应峰值出现的时间有影响。将氯丙嗪（Chlorpromazine）以按体重0.6～40mg/kg的剂量在不同时间给药，观察受试动物的镇静效应。结果显示，各剂量组的镇静持续时间有24h节律的变化，峰值随剂量而异，给药按体重2.5mg/kg及5mg/kg时峰值在01:30，10mg/kg时在13:30，20mg/kg时在07:30。即随剂量增加，峰值从明期向暗期移动，可到达暗期初。与戊巴比妥的实验相比，虽同属于中枢抑制药，氯丙嗪小剂量时的最大效应出现在明期的中间，提示氯丙嗪在临床上以活动期用药效应最强。

不同时间给药，对不同剂量的效应有影响。如01:30给予小剂量氯丙嗪（按体重2.5mg/kg）时产生的镇静效应已达高水平线，此时增加剂量后效应并不增加。07:30给药时，同等剂量的氯丙嗪产生的效应很小，仅相当于01:30给药时1/3；但随着剂量增加，反应可急剧增强。如在13:30和19:30给药，对小剂量的反应及对大剂量产生的最大反应均在01:30和07:30相同剂量反应曲线的中间位置。

对氟哌啶醇镇静效果与给药时间的观察，可见同一剂量因给药时间不同而镇静效果有显著差别，即存在有镇静效果24h节律变化，这种变化因剂量而异，可得出不同的剂量反应曲线。小剂量给药时（按体重0.5～1.0mg/kg）的最大效应在19:30，其次是01:30和07:30；而13:30的效应最低。大剂量时（按体重2mg/kg以上）最大效果在13:30，其次为19:30；而07:30和01:30效应最低。反应最早达到高水平时的剂量也因给药时间而不同。01:30给药按体重2mg/kg即可达到较高水平；19:30给药时需按体重4mg/kg；13:30及07:30给药时要按体重5mg/kg才能达到较高水平。

上述药物作用变化表明，氟哌啶醇和氯丙嗪在效应上均存在有24h节律变化，而且变化类型因剂量大小而异。但这两种药物的节律变化不同：氯丙嗪镇静效果的峰值时间，随着剂量增加呈缓慢均匀的移动；而氟哌啶醇小量（按体重0.5～1.0mg/kg）时的峰值时间为19:30，大量（按体重2～16mg/kg）时在13:30，说明两药物在时辰药理学上的药理作用是不同的。这些差异产生的原因可能与药动学变化有关。比如睡眠时间最长时肝药酶活性呈最低值。但有研究发现，在持续镇静时，选择不同时间检测血浆及脑内氯丙嗪和氟哌啶醇浓度，并未发现血浆及脑内的药物浓度存在显著差别，所以不是药物吸收、排泄及代谢水平的问题，而是中枢神经系统对药物作用的反应性存在时间差异。氟哌啶醇抑制阿扑吗啡（Apomorphine）引起动物行为反应的实验结果可以部分说明这种差异产生的机制。阿扑吗啡的行为反应具有24h节律变化，氟哌啶醇拮抗阿扑吗啡作用也有相同的24h节律性变化。进而推断这些差异产生的原因可能与多巴胺受体活性的差异有关。