皮肤病遗传方式

根据现有的遗传学资料，可将人类遗传病分为单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病、线粒体遗传病、体细胞遗传病等。

一、单基因遗传性皮肤病

单基因遗传性疾病是由突变基因引起的遗传病，主要与一对基因有关，并按孟德尔式家系方式传递。

突变的基因在杂合状态（heterozygous state）下引起的疾病，称为显性遗传性疾病；突变基因在纯合状态（homozygous state）下引起的疾病，则称为隐性遗传性疾病。如果突变基因位于X染色体，则所引起的疾病为性连锁遗传病，有时也称X-性联遗传病，亦有显性、隐性之分；若突变基因位于另外22对常染色体（autosome）则称为常染色体遗传病。

（一）各型遗传性疾病的遗传方式

下面以系谱类型（pedigree pattern）来对四类遗传性疾病（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-性联遗传及Y-连锁遗传）的遗传方式分述如下。

1．常染色体显性遗传病（autosomal dominant disorders，AD） 常染色体显性遗传是指致病基因位于第1～22对常染色体中的某一对上，且这种基因是在显性情况下的遗传方式。通常只要在成对染色体上的一个位点上有一个这样的基因，个体就会发病或出现症状。除发生新的突变外，患者的双亲中往往有一个是患者，而且每代可出现患者，呈连锁遗传，杂合子患者与正常人婚配后，其子女得病的概率为1／2，而且男女患病的概率均等。AD可分为完全型显性遗传、不完全型显性遗传、不规则型显性遗传、共显性遗传。

2．常染色体隐性遗传病（autosomal recessive disorders） 由于致病基因的常染色体上的隐性基因，所以只有隐性纯合体才发病，在杂合体时，其隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基因遗传给后代。此类疾病患者的双亲不发病，但均为隐性致病基因的携带者；子女中男女发病概率均等，与性别无关，系谱中无连续遗传现象，常为散发病例，近亲婚配时后代中发病率明显增高。

3．X-性联遗传性疾病（X-linked disorders）亦可分为X-性联隐性遗传疾病（X-linked recessive disorders）和X-性联显性遗传性疾病（X-linked dominant disorders）。X-性联隐性遗传性疾病仅发生于男性，但致病基因却来源于其携带者母亲；男性患者不能将疾病传递给其儿子，但其女儿均可能是携带者，也称交叉遗传（cross inheritance）。在X-性联显性遗传性疾病中，男女均可患病，有的其系谱初看起来类似于常染色体显性遗传，但X-性联显性遗传性疾病呈交叉遗传，即男性患者的致病基因只能从其母亲传来，而且将来只能传给他的女儿。女性患者的后代中，儿子和女儿各有1／2的可能发病。此外，在系谱中也可见连续遗传，即每代均有患者。

4．Y-性联遗传性疾病（Y-linked inheritance disorders） 在这类疾病中，某遗传性状或遗传病的基因位于Y染色体上。致病基因只能随同Y染色体同后代传递，这种遗传方式称为Y-性联遗传，也称全男性遗传（holandric inheritance）。其特点是具有Y-性联基因者均为男性，由父传给儿子，儿子再传给孙子，女性中不会出现相应的遗传性状或遗传病。外耳道多毛症和表皮松解性角化过度症就属于Y-性联遗传连锁的例证。

（二）已定位或确定致病基因的单基因遗传皮肤病

1．遗传性对称性色素异常症 我国学者首次将遗传性对称性色素异常症基因定位在染色体1q11～q21区域，日本学者首次发现了该病的致病基因ADAR。

2．点状掌跖角化 目前已将该病致病基因定位于染色体8q24．1～8q24．2及15q22．2～15q22．3区域，其中15q22．2～15q22．3区域与国外学者所定位的区域一致。

3．雀斑 近来我国学者，在世界上首次将雀斑基因定位在染色体4q32～q34（约15Mb）的染色体区域内。

4．进行性对称性红斑角化症 国内有学者曾经对一汉族人PSEK家系的LOR基因进行了测序研究，结果未发现LOR基因发生突变，从而首次证实本病可能存在遗传异质性，并利用全基因组扫描定位研究将其易感基因位点定位于染色体21q11．2～21q21．2。

5．红斑性肢痛病 目前我国学者在世界上首次确定原发性红斑性肢痛病的致病基因SCN9A。

6．毛囊闭锁三联征 最近我国学者运用连锁分析，将其致病基因定位在染色体1p21．1～1q25．3区域。

7．毛发上皮瘤 国内有学者利用连锁分析排除了与9q21连锁，并首次确定为MFT的致病基因CYLD。

8．汗疱疹 最近国内有学者在世界上首次将其易感基因定位于染色体18q22．1～18q22．3，这也是首次为汗疱疹作为遗传性疾病提供了遗传学的证据。

二、多基因遗传性皮肤病

一些常见皮肤病（如银屑病和白癜风等）病因复杂，其发病既涉及遗传基础，又需要环境因素作用，故称为多基因病。系谱调查表明，这些病的发病有一定的遗传基础，常常表现出家族倾向，但系谱分析又不符合一般的常染色体显性、隐性或性连锁遗传模式，同胞中的患病率远比1／2或1／4低，只有1%～10%。研究表明，这类疾病的发生不是决定于一对等位基因，而是由两对或两对以上的等位基因所决定。

下面就几种主要的多基因遗传性皮肤病的研究现状做以下介绍。

1．银屑病 遗传流行病学研究发现，汉族人寻常型银屑病患者中有家族史者占29．4%。银屑病属于多基因遗传模式，不符合单基因显性、隐性、共显性遗传模式及环境模式和非主基因遗传。全基因组扫描的方法在染色体1p、2q、3q、4q、6p、8q、14q、16q、17q、19p和20p上均发现易感区域。

2．白癜风 国内外研究均表明遗传因素在白癜风的发病中起重要作用。国内有学者研究表明，汉族人寻常型白癜风家族史阳性率15%。

汉族人寻常型白癜风的最主要的易感基因位点为染色体4q13～4q21已被OMIM收录且命名为AIS4。国内有学者在对汉族人寻常型白癜风的HLA抗原进行系统研究时发现，HLA等位基因中HLA-A＊2501、-A＊30、CW0602及-DOA1＊0601、-DQB1＊0303等与汉族人寻常型白癜风高度关联，并且相关位点的HLA单倍型也具有明显的相关性。同时首次在国际上公认的白癜风AIS4中发现，酪氨酸-蛋白激酶家族基因PDGFRA及KIT基因突变是少数汉族白癜风患者的致病突变，较明确提出白癜风的发生与酪氨酸-蛋白激酶家族基因改变有关，在国内首次提供了白癜风的汉族人群中存在单基因遗传模式的证据。

3．斑秃 大量的人群、家族、双生子研究AA是一种遗传与环境因素相互作用的多因子遗传模式的复杂疾病；大约25%患者有家族史，其中汉族人阳性率为8．4%，遗传度为47%。近年来斑秃的遗传学研究取得了较大进展，发现某些HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ类基因区与斑秃关系密切，并发现了一些非HLA区域可能成为斑秃的候选基因区域，如同系C3H／HeJ小鼠的第6号染色体、免疫球蛋白基因、MX1基因（干扰素介导人类p78蛋白的基因）等。最近有学者通过定位研究发现6号、10号、16号、18号染色体为斑秃易感位点，其中6q与小鼠模型定位结果一致。

4．红斑狼疮 红斑狼疮是遗传与免疫共同作用而引发的一种复杂疾病，具有家族发病的倾向，符合多基因遗传模式；汉族人SLE阳性家族史为7．2%，遗传度为44%；国外双生子研究表明，同卵双生子SLE患病率为25%～70%，异卵双生子SLE患病率为1%～3%。由此可见，遗传因素是很明显的。同时，由于同卵双生子并非100%患病，也提示非遗传的环境因素（如感染、精神紧张等因素）可诱发疾病的发生。现已研究发现HLA-Ⅰ（HLA-DQa，HLA-DQb，HLADQW5，HLA-DQW6）、HLA-Ⅱ（HLA-DR2，HLA-DR3）、HLA-Ⅲ（C1、C1q、C1r／s、C4、C2）、TCR、Vb2、Vb7、PARP、FaS／Fasl、IL-10、IL-1、TNF、补体受体、MBP等与红斑狼疮具有明显的相关性。

5．特应性皮炎 早期的大量遗传模式及双生子研究表明，单一遗传模式均不能解释所有特应性皮炎，故目前公认特应性皮炎是多基因病，遗传和环境共同作用导致发病。现已发现13q12～q14、5q31～q33、20p、lp21、3q21、17q25上存有AD的易感位点并被OMIN收录。现研究表明，SPINK5、FceRI-b和PHF11可能是AD的易感基因。

6．瘢痕疙瘩 有家族聚集性，家族阳性史为1．9%～3．4%，汉族人家族阳性史为21．7%，遗传度为72%。多数学者认为该病是一种多基因遗传病，也有少数病例呈单基因遗传模式，并将其易感基因定位于染色体2q23上和7p11上。现研究表明，HLA-DR、TGF、p53、胶原Ⅰ型α1、NNP-1可能是该病的致病遗传因素。

7．雄激素源性脱发 目前认为是一种多基因病，现已发现5α-还原酶基因（SRD5A2）、类固醇代谢基因（CYP17）、雄激素及其受体（AGR）、胰岛素、芳香醇、人类脱发基因（HR）等是男性脱发的致病遗传因素。

8．痤疮 国内外的遗传流行病学研究报道，痤疮为多基因遗传病，人群中患病率为35%～90%，汉族人的家族阳性史为63．4%；已发现CPY17基因、CPY11基因与男性重型痤疮发病相关。

9．花斑癣 流行病学显示，花斑癣符合多基因遗传模式，有阳性家族史比例为5．8%～39%，汉族人阳性家族史为21%，遗传度为48%，提示遗传因素在花斑癣发病中发挥着作用。