血红蛋白的合成与调节

红细胞内最主要的成分是血红蛋白（hemoglobin，Hb），其作用是运输O2和CO2。血红蛋白由珠蛋白与血红素缔合而成。血红素是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素酶类、过氧化氢酶和过氧化物酶等的辅基。血红素可由体内多种细胞合成，但参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。

（一）血红素的合成代谢

1．合成部位　骨髓中有核红细胞和肝脏。细胞定位：起始和终末阶段在线粒体进行，中间阶段在胞浆。

2．合成原料　合成血红素的基本原料是琥珀酰CoA、甘氨酸和Fe2＋。

3．合成过程　血红素的生物合成过程可分为四个阶段。

（1）δ氨基－γ－酮基戊酸的合成：在细胞线粒体内，甘氨酸和琥珀酰CoA在δ氨基－γ－酮基戊酸合酶的催化下，缩合生成δ氨基－γ－酮戊酸（δ－amino levulinic acid，ALA）。ALA合酶（ALA synthase）是血红素合成的限速酶，辅酶是磷酸吡哆醛，受血红素反馈抑制调节。

（2）胆色素原的合成：线粒体内合成的ALA转入细胞质中，经ALA脱水酶的催化，2分子ALA脱水，缩合成1分子具有环状结构的胆色素原。

（3）尿卟啉原与粪卟啉原的生成：在细胞质中，4分子胆色素原在尿卟啉原I同合酶催化下，生成线状四吡咯。后者再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化生成尿卟啉原Ⅲ，继而在尿卟啉原Ⅲ脱羧酶作用下脱羧生成粪卟啉原Ⅲ。

（4）血红素的生成：细胞质中的粪卟啉原Ⅲ进入线粒体转变成原卟啉原Ⅸ，后者再氧化成原卟啉Ⅸ，最后原卟啉Ⅸ与Fe2＋螯合生成血红素（图13－4），反应由亚铁螯合酶催化。

（二）血红素合成的调节

血红素合成受多种因素的调节，其中最主要的步骤是ALA合酶的调节。

1．ALA合酶　它是血红素合成的限速酶，受血红素的反馈抑制，并且血红素可阻抑ALA合酶的合成。正常情况下，血红素合成后迅速与珠蛋白结合生成血红蛋白，无过多的血红素堆积。但当血红素合成速度大于珠蛋白合成速度时，过多的血红素可氧化为高铁血红素，后者对ALA合酶具有强烈的抑制作用，从而导致血红素合成速度减慢。

2．ALA脱水酶与亚铁螯合酶　ALA脱水酶和亚铁螯合酶对重金属抑制剂均非常敏感，因此血红素合成的抑制是铅中毒的重要体征。此外，亚铁螯合酶需要还原剂，故任何还原条件的中断也会抑制血红素合成。

3．激素的调节　某些固醇类激素如睾丸酮，在体内代谢转变为还原产物，能诱导ALA合酶，促进血红素的合成。此外，促红细胞生成素可加速有核红细胞的成熟，促进血红素和血红蛋白的合成。

图13－4　血红素的生物合成
A：－CH2COOH P：－CH2CH2COOH M：－CH3　V：－CHCH2

（三）血红蛋白的合成与调节

血红素合成后即转入细胞质，与蛋白质结合。如在骨髓的有核红细胞及网织红细胞中，血红素则与珠蛋白结合成为血红蛋白。正常人每天约合成6g血红蛋白，相当于210mg血红素。血红蛋白中珠蛋白的合成与一般蛋白质相同。珠蛋白的合成受血红素的调节。血红素的氧化产物高铁血红素能促进血红蛋白的生物合成。