另类风格的研究

另类风格的研究

麦克林托克的玉米实验

麦克林托克于1902年6月16日，出生于美国康涅狄格州的哈特福德，母亲萨拉·汉迪·麦克林托克是一个喜欢冒险的勇敢的妇女；父亲托马斯·亨利·麦克林托克天生具有桀骜不驯的个性。求学时代，她深深地迷上了自然科学，常能出其不意地以自己独特的方式来解答各种难题，而寻找答案的整个过程对她来说，是一个巨大的快乐。在麦克林托克未来漫长的科研生涯中，这种快乐一直伴随着她，并成为她不懈努力的唯一源泉。

1919年，麦克林托克在康乃尔大学农学院注册入学。1921年秋，她选修了一门唯一向本科生开放的遗传学课程。在当时，几乎很少有学生对遗传学产生兴趣，他们大多热衷于农业学，并以此作为谋生手段。但麦克林托克却对这门课有着强烈的兴趣，从而引起了主讲教师赫丘逊的注意。课程结束后，赫丘逊来电话邀请她选修康乃尔大学专为研究生开设的其他遗传学课程。麦克林托克欣然接受了他的邀请，并就此踏上遗传研究的道路。

同时，麦克林托克还选修了植物学系夏普教授开设的细胞学课程。夏普的兴趣集中于染色体的结构以及在减数分裂和有丝分裂期间它们的行为的研究上。当时，染色体正在受到人们的强烈关注，被认定是“遗传因子”的载体。麦克林托克在康乃尔大学植物学系读研究生时，毫不犹豫地认准了这一研究方向——细胞遗传学。

玉米的采粉和授粉

当时的康乃尔大学是玉米遗传学的中心，这一研究由爱默生教授所创立。玉米具有明确可辨的遗传性状，当时已证明它籽粒上糊粉层的颜色以及胚乳的性质，均受孟德尔遗传因子所控制。玉米同果蝇不同，它一年才一熟，这就为研究人员细致深入的研究提供了充裕的时间。当时的玉米遗传学研究，集中在对突变性质的发现、描述、定位和积累上。如果说，是爱默生开创了玉米遗传学，那么麦克林托克则成功地实现了玉米遗传学与细胞学的联姻。

在研究生期间，麦克林托克曾给一位细胞学家兰道夫担任助教。兰道夫是一位颇有成就的细胞学家，他对玉米籽粒发育的细胞形态学的详尽研究，直到今天依然是权威性的工作。当时，他立志要完成的一项工作是确定玉米细胞中不同染色体的形态特征。然而，他所选取的根尖切片细胞，其中的染色体是如此之小，以至无法确定其细节特征。因此，这一工作被耽搁下来，似乎前景黯淡。

1925年，麦克林托克来到了兰道夫的实验室，事情立刻发生了戏剧性的变化。麦克林托克一下子抓住了问题的关键。她发现，对于细胞学研究来说，玉米的根尖切片远不是一种合适的材料，相反，玉米的小孢子细胞在分裂过程中，其中期或后期染色体更为清晰可辨。当时，恰好贝林发明一种新的乙酸洋红涂片技术，这种方法特别适合于玉米，通过它可观察到每一条玉米染色体分裂和复制的全过程。麦克林托克采纳了这一方法，加之选用的材料合适，经过几周的努力，她鉴定出玉米细胞中每条染色体的不同形态特征。根据染色体的长度，她把最长的一条命名为1号染色体，最短的一条命名为10号染色体。

可以说巴巴拉·麦克林托克是20世纪具有传奇般经历的女科学家，她在玉米中发现了“会跳舞”的基因。

基因在染色体上作线性排列，基因与基因之间的距离非常稳定。常规的交换和重组只发生在等位基因之间，并不扰乱这种距离。在显微镜下可见的、发生频率非常稀少的染色体倒位和相互易位等畸变才会改变基因的位置。可是，麦克林托克这位女遗传学家，竟然发现单个的基因会跳起舞来：从染色体的一个位置跳到另一个位置，甚至从一条染色体跳到另一条染色体上。麦克林托克称这种能跳动的基因为“转座因子”。

麦克林托克理论的影响是非常深远的，她发现能跳动的控制因子，可以调控玉米籽粒颜色基因的活动，这是生物学史上首次提出的基因调控模型，对后来莫诺和雅各布等提出操纵子学说提供了启发。转座因子的跳动和作用控制着结构基因的活动，造成不同的细胞内基因活性状态的差异，有可能为发育和分化研究提供新线索，说不定癌细胞的产生也与转座因子有关。转座因子能够从一段染色体中跑出来，再嵌入到另一段染色体中去，现代的DNA重组和基因工程技术也从这里得到过启发。转座子的确是在内切酶的作用下，从一段染色体上被切下来，然后在连接酶的作用下再嵌入到另一切口中去的。

我国遗传学者王身立教授曾在1982年与名誉主席谈家桢一起预言，麦克林托克会获诺贝尔奖。翌年，麦克林托果然荣获诺贝尔生理学医学奖。

从误解到理解

在1951年的冷泉港学术研究会上，麦克林托克通报了她对转座理论的研究，然而出乎意料的是，当时一流的遗传学家却无法理解她所用的语言，麦克林托克受到了前所未有的冷遇。

著名的美国冷泉港学术交流中心

就经典遗传学而言，摩尔根的基因理论强调的是基因的稳定性、突变的随机性。比德尔“一个基因一种酶”学说突出的是基因的功能性，亦即它编码合成蛋白质的能力。然而，转座理论恰恰与此相对立。麦克林托克强调的是，基因可以在染色体上不同位点之间、甚至在不同的染色体之间跳来跳去。稳定的基因竟然能随意移动，在当时看来这近乎天方夜谭。麦克林托克还认为，基因除了编码蛋白质之外，它还是一种控制因子，比如Ac－Ds体系。对于控制因子来说，它的任务不在于编码任何蛋白质，而只在于调节、控制其他基因的有序表达。这样一种控制的概念，对于经典遗传学家来说也颇为生疏。

从另一方面来看，对于转座概念的拒绝，也反映了经典遗传学方法本身的局限。由于用经典方法所得到的结论往往是间接的逻辑推理的产物，而对于“转座”这样大胆的观点，在没有直接看到这种现象的时候，遗传学家宁可采取怀疑的态度。很显然，若是没有70年代细菌遗传学的证实，“转座”恐怕仍不会被接受。此外，“转座”现象当时仅在玉米中发现，由于缺乏普遍有效性，要科学共同体接受这种理论也是很困难的。可见，经典的方法往往会受到实验材料的限制。除了玉米之外，酵母、果蝇、细菌等转座现象都是用分子方法发现的。麦克林托克一生都对玉米情有独钟，而玉米也正是她走向成功的关键。最近，美国科学家发现在玉米基因组的20亿个碱基对中，其中转座因子就占了一半以上。这简直是命运对麦克林托克特别的垂青！如果不是以玉米作为实验材料，也许我们今天还无缘与“转座”相识。

同样是关于基因调节的概念，20世纪60年代初，当雅各布和莫诺在大肠杆菌中提出“操纵子”模型时，立刻就引起分子生物学家的普遍反应。其原因在于雅各布和莫诺所使用的研究对象是为大家所熟悉公认的大肠杆菌。操纵子模型提出之后，麦克林托克欢欣鼓舞，因为她希望基因的调节概念被大家接受之后，她的转座理论也能为大家所承认。她立刻发表文章，将操纵子模型与转座体系进行类比，认为操纵基因与调节基因相当于玉米转座体系中的Ds－Ac控制因子，它们都担当起控制与调节基因表达的功能。但遗憾的是，分子生物学家虽接受了大肠杆菌中的操纵子模型，却仍然无法接受玉米中的转座体系。

20世纪70年代以来，当细菌、酵母、果蝇中陆续发现转座基因的报道之后，人们才想起麦克托克早在20世纪50年代初就对玉米中的转座基因有过透彻的研究和报道。至此，麦克林托克那曾被看作是天方夜谭式的异端思想，才逐渐融入当代科学思想的洪流之中，随之各种荣誉也接踵而来：冷泉港授予她“卓越贡献成员”荣誉称号，1978年获罗森蒂尔奖，1981年获拉斯克基础医学研究奖、麦克阿瑟基金会奖和以色列的沃尔夫基金会奖。1983年。她终于摘取科学界的最高桂冠——诺贝尔医学与生理学奖。

打开了通往分子遗传学的另一扇门

与现代的分子生物学家相比，麦克林托克具有独特的研究思想与方法。在物理学、化学的熏陶下成长起来的新一代分子生物学家，他们更看重的是对象的结构而非功能。他们习惯于采用简单明了的分子克隆方法，将插入顺序提纯出来，然后进行分子结构的分析。但是如此一来，这样的死分子也就失去了其活泼、能动的生物学功能。所以，当分子生物学家与麦克林托克刚刚开始合作时，他们之间甚至无法交流——因为两人说的不是同一种语言。前者仅关注于什么材料合适于克隆。对此，麦克林托克带着惊恐甚至是轻蔑的眼光。当时，分子生物学家已经发现，噬菌体的染色体能插入细菌基因之中，它类似于玉米中的转座因子，但是，麦克林托克拒不同意这样一种简单的类比，她强调真核生物的复杂性，仅相信遗传杂交实验所阐明的一切，她还断然声称：控制因子是一种基因，但却是一种不同寻常的基因，这不仅表现在它们的功能上，而且也表现在它们的性质上，亦即Ac、Ds不是由具体的物质分子所组成，它们仅代表了染色体特定结构的一种改变形式。最终，玉米中的转座因子被克隆，其分子顺序也被测定，Ds因子具有双倍的结构，所以能导致染色体的断裂。随着转座因子的插入，染色体的DNA分子也确实变长了。在这一点上，分子生物学家的做法显然是正确的。

麦克林托克的教育背景以经典遗传学为主，相比于分子遗传学，经典遗传学有其独特的优越性，因为它直接将基因与功能对应起来，省去了中间过程，而不是像分子遗传学家那样，仅关注于基因决定蛋白质的过程上。这就对想象力的发挥以及直观的逻辑推理能力的运用，提出了更高的要求。对麦克林托克来说，她主要是用她的眼睛以及直觉推理能力，再辅之以显微镜和少数简单的反应物，当然还有正确的杂交试验，她选择、分析、保存了大量有用的玉米株系，提供给任何对此感兴趣的人。麦克林托克的过人之处在于，她看重偶然的失败，认为这正是线索的开始。凭着一双训练有素的眼睛，她总能看出一些不寻常的事例，比如有色背景上无色区域的分布，或是染色体上某一特殊位点的断裂。而接下去的推理又是如此复杂，对事实的分析一环紧扣一环，以至令许多遗传学家难以理解。但是，它却充分展现了人类智力以及想象力所能达到的深度。正是在此意义上，麦克林托克认为，人类基因组这一宏大工程仅仅是一种编织手艺，因为它从根本上缺乏深刻的原创性和恢弘的想象力。也许这正可说明，麦克林托克对于分子遗传学方法冷淡的原因。虽说麦克林托克没有受过正规的分子遗传学训练，但她自40年代起就一直在冷泉港实验室这一分子遗传学研究的中心工作，她长期与分子生物学家共事，每次学术报告她都不错过，并且总能提出一些发人深省的问题，可见她是完全跟得上分子遗传学的前进步伐的。正如她钟情于玉米一样，她也钟情于经典遗传学的方法，因为它富有想象力，并且直接面对活生生的功能。

噬菌体侵染大肠杆菌

对于一个分子生物学家来说，他们更多地将细胞仅仅看作是一个试管，里面充满了蛋白质和核酸复合物。而麦克林托克则首先把生命体看作是一个有序的整体，其中的每部分都处于相互联系的网络之中，对于微小的扰动，它能发挥有益的调整功能，转座体系即是其中的一部分。这一独到的体验也深深地影响了分子生物学家。夏皮洛回忆到，当他于20世纪70年代后期首次与麦克林托克接触时，他才意识到这些因子必须整合到有机体的整体功能时才有意义——正是循着这一正确的思路，他才深入到了细菌的遗传系统之中，并做出独到的发现。

另一位分子生物学家费克当时正研究酵母遗传学，他用的是生物化学的方法。麦克林托克对他提出了一个意义深远的问题：“你认为酵母中有转座因子吗？”囿于偏见，费克认为转座因子只限于玉米中。所以，他说通过化学诱导剂的方法，已鉴定200多个突变，但未发现不稳定的突变。对此，麦克林托克大笑，她说，发现转座因子绝不能用化学的或物理的这类人工诱导的方法。她强调，转座是一个自然状态下发生的事件，而非人为事件。对自然的而非人为状态的珍视，正是麦克林托克不同于分子生物学的独特视角，也是她对生物学思想的一份厚重贡献。

透过麦克林托克的研究思路，我们可以看到一种崭新的科学思维模式正在兴起，那就是以尊敬代替征服，以创造性的想象代替分析、还原的逻辑。麦克林托克把自己的感情融入于研究对象之中，她还用“基因组的震惊”这一类概念来描述基因的行为。仿佛一个基因能够觉察到各种情绪，如沮丧、兴奋等，它还能识别复杂的挑战，以寻求智慧的解决方法。总之，基因组就像有它自己的生命，在她看来，转座因子的移动也正是生命体对内外环境的改变所做出的反应，这些也许正构成了进化的基因机制。

麦克林托克的思想连接过去与未来，横跨我们的时代。她的细胞遗传学研究在当时就为她赢得了声誉；她对“转座”理论的贡献是划时代的，正在被今天的我们所接受；而她的进化观念也许将成为留给未来时代的一份贵重礼物。

麦克林托克身材娇小，但却精力充沛，体格健壮，这也正是她能成为一名优秀遗传学家的良好素质。她不仅仅是在显微镜下观察细胞中的染色体，还需在烈日下种植玉米；有时碰到连续几天的暴雨，她就要在玉米地里排水、培土，使玉米根系牢牢地固着于土壤之中。

1992年9月2日，在冷泉港，她与世长辞。麦克林托克终生未婚，她把全部的挚爱都奉献给了玉米，奉献给了遗传学事业。正如诺贝尔颁奖委员会的致词中所指出的，麦克林托克的成功，其意义远远超越了科学本身，“对于当局来说，保证科学的独立研究是多么重要；对于年轻的科学家来说，则证明简单的手段也能作出巨大的发现。”

确实，对于玉米籽粒上色斑的研究，初看起来似乎毫无应用价值。麦克林托克纯粹出于一种科学上的而非实利上的兴趣，默默地耕耘于这片园地之中。最终转座因子被证明不仅控制着玉米上籽粒色素的形成，更重要的，它还存在于其他生物之中。有关它的机理、转座过程中所发生的具体步骤，仍是今天分子遗传学所面对的重大课题。因此，麦克林托克的工作虽然是在经典遗传学框架内完成的，但她同时也开启了通往分子遗传学的另一扇门。

面对荣获诺贝尔奖这一崇高荣誉，麦克林托克平静地说：“我觉得自己获得这种意外的奖赏似乎有些过分。多少年来，我在对于玉米遗传的研究中已获得很多的欢乐。我不过是请求玉米帮助我解决一些特殊的问题，并倾听了她那奇妙的回答。”这就是麦克林托克，一位经历简单然而思想深刻的天才科学家。

对于有文化的人，读书是高尚的享受。我重视读书，它是我一种宝贵的习惯。

——高尔基