病毒的遗传变异

第四节　病毒的遗传变异

病毒核酸复制的忠实性使病毒具有稳定的遗传表现。但由于病毒没有细胞结构，其遗传物质极易受外界环境及宿主细胞内分子环境的影响而发生改变，病毒与其他生物相比，其遗传具有更大的变异性。病毒的变异主要源于其基因组的突变和重组。

一、病毒的遗传

由于核酸复制的忠实性，病毒在以复制的方式进行世代延续时，亲代病毒能将自身的形态结构、宿主范围、毒力、抗原性以及对理化因子的敏感性等一系列性状准确地传递给子代病毒。

二、病毒的变异

大多数病毒具有明显的遗传稳定性，但由于病毒不具有细胞结构，其遗传变异易受周围环境的影响。特别是病毒以基因形式在细胞内增殖，病毒的核酸更易受细胞内环境的影响而发生改变，并随之带来这些个体性状的改变，因而病毒出现变异。总的说来，病毒的遗传是相对的，变异才是绝对的。由于病毒的遗传和变异，才有病毒的进化和新病毒的产生。病毒性状的变异主要包括以下类型。

（一）毒力变异

毒力变异是指毒株或毒型间病原性的差异，具体表现为它所能感染的宿主范围及其引起的症状、死亡率和病变的程度不同。目前广泛应用的预防鸡新城疫的新城疫病毒Ⅱ系弱毒疫苗株和V4株都是自然弱毒株，预防犬瘟热和犬细小病毒性肠炎的弱毒疫苗也是由分离到的自然弱毒株制备的。将分离的强毒株经过人工培养后变为弱毒株，后者可制成弱毒活疫苗。目前广泛应用的猪瘟兔化弱毒活疫苗就是将猪瘟病毒连续通过家兔传代几百代培育而成。

（二）抗原变异

抗原变异是指病毒抗原性上的差别。如流感病毒的变异，具体表现为表面抗原（血凝素和神经氨酸酶）的变异，存在抗原漂移和抗原转变两种变化形式。

在甲型流感病毒同一亚型内会发生抗原的小变异，其表现形式主要是抗原氨基酸序列的点突变，称作抗原漂移。

流感病毒的抗原转变，变异幅度大，属于质变，即病毒株表面抗原结构的一种或两种发生变异，与前次流行株抗原相异，形成新亚型（如H1N1→H2N2、H2N2→H3N2），由于人或动物群缺少对变异病毒株的免疫力，从而引起流感大流行。

（三）条件致死突变株

指病毒突变后在特定条件下能生长，而在原来条件下不能增殖而被致死。其中最主要是的是温度敏感条件致死突变株（ts株），其在特定温度（28℃～35℃）下孵育能增殖，在非特定温度（37℃～40℃）下孵育则不能增殖，而野生型在两种温度均能增殖。因此大多数ts株同时又是减毒株。现已从许多动物病毒中分离出ts株，选择遗传稳定性良好的品系用于制备减毒活疫苗，如流感病毒及脊髓灰质炎病毒ts株疫苗。

三、病毒突变

病毒性状的变异是由基因组中核酸碱基顺序发生改变造成的，称为病毒的突变。病毒突变可以是一个核苷酸的改变，也可为上百个、上千个核苷酸的缺失或易位。

病毒突变的途径一般分为自发突变和诱导突变。自发突变是在没有任何已知诱变剂的条件下，病毒子代产生突变体，最后导致表型变异；病毒复制中的自然突变率为10^-5～10^-8。DNA病毒和RNA病毒在突变频率上有较大的差别，RNA病毒比DNA病毒更易突变。诱导突变是利用不同的物理或化学诱变剂（如温度、射线、5-溴尿嘧啶、亚硝酸盐等）处理病毒，提高病毒群体突变率，诱导病毒子代出现特定的突变类型。

病毒突变的方式大致包括点突变、缺失突变、插入突变和回复突变等4种。点突变是指在病毒基因组中只有单个碱基发生了改变（图3-5）。缺失突变是指在病毒基因组核苷酸中有一段核酸序列发生了丢失（图3-6）。插入突变是在病毒基因组中插入一段核苷酸序列。回复突变指病毒突变的核苷酸有可能发生突变逆转，重新具有与起始毒株相同的表型。

图3-5　病毒点突变示意图

图3-6　病毒缺失突变示意图

四、基因重组

两种不同的病毒或同一种病毒的两个不同的毒株同时感染同一细胞时，在核酸复制过程中，病毒之间交换核酸片段，结果产生不同于亲代的可遗传的子代，称为基因重组。一般说来，同种病毒的不同毒株之间容易发生重组，但重组也可以发生在不同种和不同群病毒之间。

病毒基因重组包括以下类型。

（一）分子内重组

分子内重组通常指关系密切相关的两种病毒的核酸片段的交换。DNA病毒可发生此种现象，RNA病毒更为普遍。例如，西部马脑脊髓炎病毒就是类仙台病毒和东部马脑脊髓炎病毒分子内重组的产物。

（二）重配

在两株基因组分节段的RNA病毒同时感染同一细胞时，二者基因组发生互换，产生稳定或不稳定的重配毒株。流感病毒不同亚型毒株间可以通过此方式产生新的流感病毒亚型（图3-7）。

图3-7　流感病毒的基因重配

（三）复活

复活是指同一毒株的具不同程度致死性突变的若干病毒颗粒同时感染某一细胞，产生具有感染性病毒的现象。根据参与感染的病毒颗粒的类型，又分为交叉复活和多重复活。

1.交叉复活：有传染性的病毒与灭活的相关病毒或该病毒的DNA片段共同培养，可产生具有灭活病毒特性的活病毒。例如，将能在鸡胚中生长良好的甲型流感病毒（A0或A1亚型）疫苗株经紫外线灭活后，再加亚洲甲型（A2亚型）活流感病毒一同培养，产生出具有前者特点的A2亚型流感病毒。

2.多重复活：当两种或两种以上近缘的灭活病毒（病毒基因组的不同部位受损）感染同一细胞时，经过基因重组而出现感染性的子代病毒，称为多重复活。在理论上，用紫外线照射或化学诱变培育的疫苗有可能发生病毒复活。