染色体结构变异导致基因结构改变

基因突变不论发生在什么微生物中，不论所影响的表型是什么，不论是置换或移码，不论由于突变带来的遗传信息改变的性质是什么，都符合同样的规律。

基因突变可分为自发突变和诱发突变。

1.自发突变

自发突变的频率很低，一般在10－6～10－10。引发自发突变的分子基础是DNA分子某种程度上的改变，如在DNA复制过程中DNA聚合酶产生错误，DNA分子物理性质的损伤、重组、转座等。特别是碱基在细胞中可以不同形式的互变异构体（tautomer）存在，因而可与不同的碱基相配对造成碱基对的变异，如腺嘌呤A与胸酰嘧啶T正确配对形成A-T，但当腺嘌呤以亚氨基（imino）态出现时，则可与胞嘧啶C配对形成A-C，在下轮DNA复制之前，如果A-C未能修复为正确的A-T，则复制时会形成G-C，即经过这一过程A-T变成了G-C，即碱基的互变异构效应。引发自发突变的实质性原因是背景辐射、环境因素改变、微生物自身有害代谢产物积累的长期综合诱变效应。DNA复制过程中由于偶然因素而使其中一链上发生一个小环，则可在复制时跨越这一小环碱基而造成遗传缺失。

一般情况下，细胞内大量的修复系统可以将这些发生的错误和损伤加以修复，而不致发生突变，但这种修复只能将突变频率降低到最低限度，并不能完全消除，即仍有极低频率的自发突变发生。

自发突变具有如下特性：

① 不对应性。这是突变的一个重要特点，即突变性状与引起突变的原因间无直接对应关系。

② 自发性。各种性状的突变，可以在没有人为诱变因素下自发发生。

③ 稀有性。自发突变的频率是较低和稳定的，一般在10－6～10－9。

④ 独立性。在一个包括亿万个细菌的群体中，可以得到抗链霉素的突变型，也可以得到抗这一种或那一种药物的突变型。抗某一种药物的突变型细菌往往并不抗另一种药物，某一基因的突变既不提高也不降低其他基因的突变率。两个基因发生突变是各不相关的两个事件，也就是说突变的发生不仅对于细胞而言是随机的，对于基因而言同样也是随机的。

⑤ 诱变性。通过诱变剂的作用，可提高自发突变的频率，一般可提高10～105倍。不论是自发突变或诱变突变得到的突变型，它们间并无本质差别，诱变剂仅起到提高突变率的作用。

⑥ 稳定性。由于突变的根源是遗传物质结构上发生了稳定变化，所产生的新性状也是稳定和可遗传的。这与由于生理适应所造成的抗药性有本质区别，由生理适应而造成的抗药性是不稳定的。

⑦ 可逆性。由野生型基因变为突变型基因的过程称为正向突变（forward mutation），相反的过程则称为回复突变（back mutation或reverse mutation）。实验证明，任何性状既有正向突变，也可发生回复突变。回复突变率同样是很低的。

各种突变的碱基序列变化简示如图6-9。

2.诱发突变

凡能提高突变率的任何理化因子都可称为诱变剂（mutagen）。诱变剂可包括碱基类似物（baseanalog）如5-溴尿嘧啶和2-氨基嘌呤等，在分子形态上类似于碱基对的具有3个苯环结构的扁平染料分子，可与DNA碱基直接起化学反应的亚硝酸、羟胺和烷化剂等，紫外线、X射线、γ射线、快中子等射线，热处理等，还有一些来自于其他微生物的DNA片段、转座子等生物因子等都可诱发突变。诱发突变又可分为点突变（point mutation）和畸变（chromosomal aberration）。

（1）碱基置换（substitution） 对DNA来说，碱基的置换属于一种染色体的微小损伤（microlesion），一般也称点突变（point mutation）。它只涉及一对碱基被另一对碱基所置换。置换又可分为两类：一类叫转换（transition），即DNA链中的一个嘌呤被另一个嘌呤或是一个嘧啶被另一个嘧啶所置换；另一类叫颠换（transversion），即一个嘌呤被一个嘧啶或是一个嘧啶被一个嘌呤所置换。对某一具体诱变剂来说，既可同时引起转换与颠换，也可只具有其中的一种功能。

图6-9 各种基因突变的碱基变化示意图

图6-10表示由亚硝酸引起的A：T→G：C的转换过程。亚硝酸可使碱基发生氧化脱氨作用，故它能使腺嘌呤（A）变成次黄嘌呤（H），以及使胞嘧啶（C）变成尿嘧啶（U），从而发生转换。它也可使尿嘧啶（U）变成黄嘌呤（X），但这时不能引起转换。

图6-10 由亚硝酸引起的A∶T→G∶C转换过程。He和Hk分别为烯醇式和酮式次黄嘌呤

（2）移码突变（frame-shift mutation或phase-shift mutation） 移码突变是指诱变剂使DNA分子中的一个或少数几个核苷酸增添（插入）或缺失，从而使该部位后面的全部遗传密码发生转录和转译错误的一类突变。由移码突变所产生的突变株，称为移码突变株（frame shift mutant）。与染色体畸变相比，移码突变也只是DNA分子的微小损伤。移码突变的过程如下：

① 正常DNA链上的三联密码子：

② 第三个密码子中增添一个碱基后的三联密码子：

③ 在第二个密码子上缺失一个碱基A后引起的变化：

④ 增添一个碱基或缺失一个碱基后，其后的密码子又恢复正常：

⑤增添三个碱基后，只引起一段密码子不正常：

⑥如缺失三个碱基，也只引起一段密码子不正常：

表6-6阐明了若干诱变剂的作用机制及诱变功能。

表6-6 若干诱变剂的作用机制及诱变功能

（3）染色体畸变（chromosomal aberration） 某些因子如X射线等的辐射和烷化剂、亚硝酸等，还可引起DNA的大损伤（macrolesion），即染色体畸变，不仅可发生染色体拷贝数的变化，而且更重要的是导致染色体结构上的缺失（deletion）、重复（duplication）、插入（insertion）、易位（translocation）、倒位（inversion）等事件。

染色体结构上的变化，又可分为染色体内畸变和染色体间畸变两类。染色体内畸变只涉及一条染色体上的变化，例如发生染色体的部分缺失或重复时，其结果可造成基因减少或增加。发生倒位或易位时，则可造成基因排列顺序的改变，但数目却不改变。倒位是指断裂下来的一段染色体旋转180°后，重新插入到原来染色体的位置上，从而使其基因顺序与原基因顺序方向相反。易位则是指断裂下来的一小段染色体在顺向或逆向地插入到同一染色体的其他部位上。至于染色体间畸变，则指非同源染色体间的易位。

近些年发现，有些DNA片段不但可在染色体与染色体之间，质粒与质粒之间，质粒与染色体之间移动和跳跃，甚至还可从一个细胞转移到另一个细胞。在这些DNA片段的跳跃过程中，往往导致DNA链的断裂或重接，从而产生重组交换或使某些基因启动或关闭，结果导致突变发生。这似乎就是自然界所固有的“基因工程”。现已把在染色体组中或染色体组间能改变自身位置的一段DNA序列称作转座因子（transposible element），也称做跳跃基因（jump-ing gene）或可移动基因（moveable gene）。在不同细胞之间的DNA片段转移称为基因的水平转移（horizontal gene transfer）。这种基因水平转移对于基因的传播可能较之亲代之间的垂直遗传具有更快的速度，而且可以在不同属种的细胞之间发生。如抗药性基因通过这种方式的转移传播使许多病原菌获得了抗药性，携带有编码降解某种芳香族污染物酶的降解性质粒通过这种方式的转移使得多种细菌获得了降解这种污染物的能力。