促进肿瘤侵袭转移的基因

一、促进肿瘤侵袭转移的基因

1．T淋巴细胞瘤侵袭转移诱导因子（T－lymphoma invasion and metastasis inducing factor 1，Tiam1）基因　Tiam1基因最先是作为促进肿瘤细胞侵袭转移因子被人们认识的。该基因于1994年由Habets等从小鼠T淋巴细胞瘤中分离到，Tiam1基因全长或5′或3′缺失的cDNA转染无侵袭能力的小鼠T淋巴瘤细胞获得侵袭能力并能在裸鼠产生实验性肿瘤转移。1995年人同源基因被发现和鉴定。Tiam1在细胞内的主要功能是作为Rac1的鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GNEF），是肿瘤细胞中Rho GTPase功能的重要调节因子，通过激活Rac1，Tiam1诱导T淋巴细胞的侵袭和转移。

Meghan实验室最近研究了Tiam1在人结肠癌细胞移动中的作用。SW480细胞具有高转移表型，并有Tiam1mRNA和蛋白的高表达。用Tiam1cDNA转染的SW480细胞，细胞移动能力增加，在裸鼠体内的转移能力也增加。选择两株在裸鼠体内具有高转移能力的细胞株进行分析，结果表明表达Tiam1的水平都比未转染的母体细胞高。这些结果提示Tiam1在结肠癌细胞转移中起重要作用。还有另一些研究分析了Tiam1在乳腺癌中的作用。Tiam1是heregulin的靶标，heregulin诱导的细胞皱褶、细胞间黏附作用的消失和细胞移动的增加都能被过表达全功能Tiam1所模拟，Tiam1过表达增加人乳腺癌细胞株的迁移和侵袭表型。

有许多文献报道Tiam1的促进肿瘤细胞迁移、转移的作用，也有不少文献报道Tiam1有抑制肿瘤细胞迁移和转移的作用。

2．MTA－1基因（metastasis－associated gene1）　MTA－1基因是1993年首先由Pencil等用差异杂交在鼠的乳腺癌细胞株中分离克隆到的一种新基因，在具有高转移能力的乳腺癌细胞株中其mRNA比无转移能力的癌细胞中高4倍，故把它定为MTA基因的候选者。后来在人乳腺癌细胞株中也发现有MTA－1基因的同源基因。

Sasaki H等用RT－PCR分析测定了74例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的MTA－1的mRNA水平，发现Ⅱ～Ⅳ期NSCLC的MTA－1／GPADH mRNA水平（3．465＋／－3．675）显著高于Ⅰ期NSCLC的水平（1．614＋／－2．434）。T4NSCLC的MTA－1／GPADH mRNA水平（4．377＋／－4．169）显著高于T1NSCLC的水平（1．966＋／－2．148）和T2NSCLC的水平（2．048＋／－1．899），有淋巴结转移的NSCLC的MTA－1／GPADH mRNA水平（4．242＋／－3．758）显著高于没有淋巴结转移的NSCLC的水平（P＜0．0169）。这些结果表明MTA－1的表达与NSCLC的侵袭和转移能力密切相关。

Mahoney MG等用RT－PCR和免疫组化技术研究了MTA－1对永生化的人角质细胞（HaCaT）的迁移率、侵袭性和悬浮生长的影响。HaCaT细胞本身表达的－MTA－1水平较低，他们分别用MTA－1正义、反义表达质粒转染HaCaT细胞，与未转染的HaCaT细胞比较，用伤口愈合实验和Boyden侵袭小室实验，评价MTA－1对HaCaT细胞的细胞迁移率和侵袭能力，发现过表达（转染正义MTA－1）MTA－1的HaCaT细胞的迁移率和侵袭能力显著高于未转染－MTA1的HaCaT细胞，而转染反义MTA－1的HaCaT细胞没有移动。表明MTA－1能提高HaCaT细胞的迁移和侵袭能力。