组织因子途径抑制物

二、组织因子途径抑制物

组织因子途径抑制物（TFPI）是一种体内存在的天然抗凝物质，主要调节TF诱导的外源性凝血过程。1922年，Loeb等首次发现血清中含有一种成分能抑制组织提取物的促凝活性。此后，Thomas和Schneider也分别在体内观察到这一现象。1957年，Hjort提出这一抑制物的作用底物是因子Ⅶa－Ca^2＋－组织因子复合物，并将此复合物命名为转变加速因子（conver－tin）。然而，直到1983年，Rapaport实验室的研究才揭示了其抑制反应的发生机制。这种抑制物曾被命名为外源性途径抑制剂（EPI），脂蛋白相关性凝血抑制剂（LACI）等。1991年，国际血栓形成与止血学会建议统一命名为组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibi－tor，TFPI）。

1．TFPI对因子Ⅶa／TF复合物的抑制　在生理条件下，TFPI对因子Ⅶa／TF复合物的抑制需要Ⅹa的存在。在凝血的起始阶段，TFPI对因子Ⅶa／TF复合物没有抑制作用，只有当Ⅹa形成后，TFPI才以Ⅹa依赖的方式负反馈抑制因子Ⅶa／TF复合物，这个过程需要形成Ⅹa／TFPI－Ⅶa／TF四元复合物。这个四元复合物的形成既可以是Ⅹa与TFPI先形成复合物，再与Ⅶa／TF复合物结合；也可以是TFPI与已经形成的Ⅹa－Ⅶa／TF复合物结合。

TFPI的K1区是对因子Ⅶa／TF复合物的抑制所必需的，由Ⅹa的轻链与TFPI的K1组成的杂交蛋白能有效地抑制Ⅶa／TF复合物。TFPI－K1的Asp11、Arg20、Glu46是这一抑制作用中最重要的氨基酸残基，Ⅹa的γ羧基谷氨酸（Gla）与TF的Lys165－Lys166也是TFPI的抑制作用所必需的。

除了阻断Ⅶa／TF复合物的酶活性，TFPI还能介导细胞表面结合的Ⅶa／TF复合物的移位，使Ⅶa／TF复合物转移到富含鞘磷脂区或小凹（caveolae）等不利于其催化活性的微环境。Ott等认为这种方式的抑制是可逆的，并不引起Ⅶa／TF复合物的内吞和降解。

2．TFPI的体内代谢　在生理条件下，TFPI主要由血管内皮细胞合成，巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺成纤维细胞、血管平滑肌细胞等也有少量合成。需要指出的是，尽管首次被提纯的TFPI来自肝癌细胞，但正常成人的肝细胞并不合成TFPI。

体内TFPI有3个分布区：80％～85％与血管内皮细胞表面结合；约10％存在于血浆中，其中大部分与脂蛋白结合，少量处于游离状态；约8％存在于血小板中。与血浆脂蛋白结合的TFPI是羧基端截短的，活性较低。静脉注射肝素能使与内皮结合的TFPI_FL释放，使血浆中TFPI水平升高2～4倍，这或许可以部分解释肝素的抗凝作用。凝血酶等能使血小板中的TFPI释放。

当从体外注射TFPI时，它很快就被从血浆中清除。大部分血浆中的TFPI很快与血管内皮细胞或肝细胞表面的HSPGs结合（如glypican－3），但在一定条件下，这部分TFPI能重新释放到血浆。循环中的TFPI最终经肝和肾降解并清除。它们可能通过位于肝细胞的低密度脂蛋白受体（LRP）与位于肾小球细胞的gp330介导。

3．TFPI与脂蛋白的相互作用　与血浆中TFPI结合的脂蛋白主要是低密度脂蛋白（LDL），另外还有高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白（a）［Lp（a）］。TFPI与脂蛋白结合的本质并不清楚，有实验证明TFPI的羧基端和K3与脂蛋白结合有关。应用降低二硫键的物质能使TFPI从结合复合物中释放，提示它们可能通过二硫键结合。

氧化的LDL（oxLDL）能抑制TFPI的抗凝作用，它能快速与TFPI高亲和力结合，通过改变或隐藏TFPI的活性区及促进TFPI的降解来破坏TFPI的抗凝活性。Lp（a）也能通过它的apo（a）组分结合并抑制TFPI，从而促进血栓形成。这可能与动脉粥样硬化的病理过程有关。

（马　端）

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