第一节 髓母细胞瘤
一、概述
髓母细胞瘤是神经外胚层起源的原发性小脑肿瘤。此脑瘤是儿童期和青春期最常见的恶性脑肿瘤，约占儿童期脑肿瘤的20%。由Bailey和Cushing在1925年首先将髓母细胞瘤从中枢神经系统肿瘤中鉴别出的。髓母细胞瘤是小脑原始的或胚胎性肿瘤，从理论上讲，它是来源于小脑的外颗粒层的原始髓母细胞。
WHO在对中枢神经系统肿瘤分类中，确认胚胎性肿瘤具有神经上皮性肿瘤成分，而在儿童脑肿瘤中特别明显。那种常见的未分化的、小圆细胞肿瘤，在组织病理学和分子生物学上有了更多的研究进展，现在已被分类为原始神经外胚层肿瘤（PNET）或称为胚胎性肿瘤。原始神经外胚层肿瘤由Rorke在1983年对一组出现在中枢神经的“小、圆、蓝色细胞”肿瘤命名的。它们具有相似的形态，并有向脑脊液播散的倾向，同时对放、化疗比较敏感的特性。WHO的分类可见表13－2。
最常见的胚胎性脑肿瘤是髓母细胞瘤，它被认为是发生在小脑的恶性、侵袭性的胚胎性肿瘤，具有显著的神经分化。幕上PNET是大脑或鞍上区肿瘤，它们是未分化或分化很差的神经上皮细胞，并常常显示有沿着神经、星形细胞或室管膜交叉分化的特性。以前独特的大脑神经母细胞瘤和大脑神经节神经母细胞瘤也常常被包括在幕上PNET中。
由Pomeroy等开展的最新研究更支持WHO的分类系统。他们应用DNA微编程序的基因表达类型，证实来自小脑颗粒细胞的髓母细胞瘤与来自幕上PNET的髓母细胞瘤在分子水平上是明显一致的。
从组织学来看，髓母细胞瘤是致密细胞肿瘤，由许多未分化的“小、圆、蓝细胞”组成。这些细胞有明显向神经或胶质（星形细胞、少突细胞以及不常见的室管膜细胞）层分化的倾向。沿着间叶细胞层（横纹肌）分化可出现变异，称为髓肌母细胞瘤。10%～20%的髓母细胞瘤可以通过组织学上有发育不良的小结节和在小结节周围区有浓密的网状硬蛋白团（reticulin－rick）的特征而鉴别出一种促结缔组织增生型的髓母细胞瘤，而该肿瘤与PT CH基因的变异有关。
近年来，髓母细胞瘤的组织学分级在预后的预测上显得尤为重要。组织形态学上具有广泛的小结节可能预示结果良好，间变程度（特别是大细胞间变性肿瘤）可能表示生存率的低下。不管在诊断时，还是治疗失败时已有转移的髓母细胞瘤，均提示此类肿瘤可能是间变性的组织病理类型。
在髓母细胞瘤中，最常见的基因异常是17p丢失或是17q等臂染色体的丢失。myc扩增可提示此肿瘤为明显的间变性大细胞肿瘤的组织病理学类型。
有关髓母细胞瘤其他的重要的分子水平的检测有TrkC的表达（对生存率的影响明显）、ErbB2的表达（如果它升高，提示与小脑颗粒细胞的繁殖、转移、侵袭特性增加有关，预后不佳）。
髓母细胞瘤的中位诊断年龄为5～6岁。大约20%髓母细胞瘤的患儿在2岁以内发病；此类肿瘤在成人是少见的。患儿男孩多于女孩。该肿瘤出现的症状均与后颅凹的占位有关；即颅内压升高症状（头痛、呕吐，好发于早晨）和共济失调。颅内压升高是由于脑肿瘤压迫使得脑脊液（CSF）不能通过sylvian导水管和第四脑室所致。
髓母细胞瘤好发于小脑的蚓部。肿瘤能长入并可填满第四脑室。肿瘤有时能围绕着第四脑室生长并可能侵犯脑桥，有时可沿第四脑室底生长。在MRI上，髓母细胞瘤显影良好，典型的为实质性病灶。在CT上，肿瘤常为高密度阴影，反映肿瘤是多细胞性的本质。
髓母细胞瘤是一种典型的可伴有高度CSF种植和转移的CNS肿瘤。有20%～35%的患儿在确诊时已有蛛网膜下隙的播散。有作者报道196例患儿在诊断时进行分析显示，软脑膜侵犯发生率在32%左右。神经纵轴的侵犯主要为脊髓的蛛网膜下隙；颅内转移则较少见，有时可发生在颅底或鞍上池或弥散性浸润蛛网膜下隙。
对此类患儿通常需要术后分期，可根据脑的影像学检查来评估切除程度和可能的蛛网膜下隙转移情况（最好在术后24h内进行，最迟不超过72h），根据脊髓的MRI（在手术后10～14d内进行放射性核素钆的增强研究来评估是否有明显的转移可能）、进行腰穿取得脑脊液进行肿瘤细胞学检查。
临床上最常应用的小脑髓母细胞瘤的手术分期法为Chang分期法，见表14－1。
表14－1 Chang小脑髓母细胞瘤的手术分期法
北美儿童脑外科界将髓母细胞瘤区分为一般危险和高度危险两类。一般危险为：年龄＞3岁，在全部或接近全部肿块切除后没有转移的证据，在手术后的早期影像学片上残留病灶＜1．5cm；高度危险为：在CSF中发现肿瘤细胞，在神经系统影像学上发现明显转移灶，在手术后的早期影像学片上发现＞1．5cm的残留病灶。最新的观点认为所有＜3岁的髓母细胞瘤患儿均为高度危险者。
二、治疗
1．手术 Harvey Cushing于1930年报道用单纯手术治疗髓母细胞瘤的经验；61例患儿均经手术切除，其中仅有1例生存期＞3年。在目前大多数的文献报道中均强调尽可能地全部手术切除。肉眼全切（在手术时没有可见的残余病灶，术后在影像学上没有发现病灶）和尽可能地全切（最好的解释为尽可能少的残留：即外科医师估计切除＞90%，术后影像学上残留＜1．5cm2）的疗效明显优于次全切除（51%～90%的切除）或部分切除（11%～50%的切除）和活检（＜10%的切除）。
表14－2摘录的是国外有关髓母细胞瘤术后放疗的疗效对比。来自CCG的资料显示肉眼全切或接近的全切占全部病例的90%，生存率显然与肿瘤残存的多少有明显关系，资料证明最少的肿瘤残余对M0的患儿具有十分重要的意义。CCG的一组早期试验显示分期为M0仅有＜1．5cm2肿瘤残余的患儿获得78%的5年无病生存期，而有较大残余肿瘤的却只有54%的生存率。
表14－2 髓母细胞瘤术后放疗的疗效
注：CSI，全颅全脊髓照射；CrI，全颅照射；SpI，全脊髓照射；PF，后颅凹照射；r，拉特；Gy，格瑞。
在国外儿童神经外科中心，该肿瘤的手术死亡率在2%左右。然而，创伤较大的手术可发生更明显的并发症。在后颅凹手术后，发生后颅凹综合征的比例可达15%左右。后颅凹综合征表现为吞咽困难、躯体共济失调、沉默寡言，有的可能发生呼吸困难。该综合征发生在首次平安的手术恢复期后12～24h后出现。而神经症状常可有意想不到的改善，有时可在手术几个月后改善。
早在40年前就推荐的后颅凹手术是常规进行脑室腹腔分流术，它可减低颅内压力，明显降低手术的并发症和死亡率。此分流术引起腹腔转移和腹膜种植的危险性并不大。一些早期报道提及有关髓母细胞瘤分流术的播散问题。最近的一些研究认为，在髓母细胞瘤进行脑室腹腔分流期间并没有发现转移增加的现象。目前，比较一致的看法是分流术可能发生腹膜转移和种植，但这并不意味着应该停止采用脑室腹腔分流术。进行脑室腹腔分流术后的患儿常常处于分流依赖状态，分流不能关闭。临床上大约有25%的患儿在分流术5年后，可能发生分流术失败或感染，影响患儿的长期生存率，对这类情况需要重新手术。在美国的许多儿童神经外科中心已将脑室引流术作为儿童髓母细胞瘤手术的一个常规步骤。
2．放疗 有关放疗在髓母细胞瘤治疗中的作用，在20世纪早期Chusing报道肿瘤的治疗中已提及。Cutler等报道了髓母细胞瘤对放疗的敏感性以及进行全神经纵轴预防照射的价值。1969年，Bloom等报道了全颅全脊髓放疗（CSI）对髓母细胞瘤的应用，获得32%的5年生存率和25%的10年生存率。以后的众多报道均证明应用现代放疗技术能使得髓母细胞瘤的控制率不断提高。对放疗的容积、剂量和分割的探索及修正正在不断研究中。资料证明标准的全神经纵轴的放疗优于较小放射野的照射（当然特别小的婴幼儿要例外）；与以顺铂为主的化疗方案联合时，全颅、全脊髓的照射剂量要相应减少。
3．化疗 目前已有的资料证明髓母细胞瘤对烷化剂（特别是对环磷酰胺）、铂制剂（顺铂、卡铂）和鬼臼类（口服或静脉应用）、喜树碱类（如喜树碱－11）都具有敏感性。
1978年和1981年，CCG和SIOP（国际儿童肿瘤协会）的随机试验证明联合化疗（洛莫司汀和长春新碱加泼尼松）对髓母细胞瘤是有效的。在早期没有顺铂的化疗方案，对该肿瘤的总的生存率提高影响不大，但对病灶不完全切除的和那些有转移灶的患儿以及年龄＜2岁的患儿还是有帮助的。同期的一组POG的试验应用盐酸氮芥、长春新碱、盐酸甲基苄肼、泼尼松的4药联合方案治疗髓母细胞瘤也获得良好的总的生存率。
顺铂的加入使得化疗的疗效有了进一步的提高。Packer等曾对高危患儿（T3b或脑干浸润、有局部明显残留的、或已有转移的患儿）先应用术前放疗同步长春新碱化疗，然后再以Lomustine、顺铂和长春新碱作为辅助化疗，5年无病生存率和总的生存率分别为85%和83%。由CCG接着进行的是与上面提及的相同的化疗方案，对年龄在3～10岁患儿的神经纵轴放疗剂量减少（CSI的剂量减至23．4Gy）后行化疗。得到的5年无进展生存率为79%，该结果比早期的CCG和POG的要好（它们应用CSI照射36Gy后不行化疗的5年无进展生存率为67%）。
进一步的对有可测量的残留病灶的患儿（未能完全切除或神经纵轴有播散的）的Ⅱ期临床试验显示对顺铂和VP－16，卡铂，卡铂和VP－16，以及高剂量MTX和CTX，顺铂和VP－16均有良好的效果。
1996年，POG完成了一项对高危患儿进行放疗前和放疗后的顺铂和VP－16化疗的临床研究，显示疾病的控制率与放化疗的顺序没有关系。有趣的是在M1～M3期患儿中的总的无病生存率（EFS）为65%，这与早期引证结果相同；在有可测量残留病灶的患儿接受放疗前化疗的，其结果明显取决于病灶对化疗的敏感程度。早期的SIOP资料显示，当良好分期的患儿行放疗前化疗，然后应用较低剂量进行神经纵轴放疗，其结果不太理想。最近德国儿童肿瘤协会的研究资料提示，放疗后应用顺铂、洛莫司汀和长春新碱化疗与术后进行异环磷酰胺、VP－16、高剂量MTX、顺铂和Ara－c相比较具有较好的效果。Pending等的资料也证明手术后放疗，然后再接着化疗能取得更好的结果。
对那些放疗后（不管是否加用化疗）复发的病例，可进行化疗或进行高剂量化疗加自身骨髓移植，或周围干细胞移植进行抢救性治疗，使得部分患儿获得稳定的第2次疾病的控制。
三、放疗的实施
1．容积 髓母细胞瘤是一种被认为具有蛛网膜下隙播散的种植性肿瘤。在50年前就被认为需要全颅、全脊髓照射治疗（CSI）。瑞典作者Landberg等复习了一系列有关文献后指出，由于照射容积的增加，在生存率上也有了改善。对后颅凹进行局部的小野照射，有5%的10年生存率；对后颅凹和脊髓照射，有15%的10年生存率；对全颅、全脊髓照射后，有53%的10年生存率，但也发现有的文献报道前额下区的失败病例，这可能是由于对前额下区放疗剂量不当之故。因此强调，放疗设野必须包括完全头颅、脊髓和蛛网膜下隙。该区是一个可能的几何误区或低剂量区，因此在设计CSI计划内和实施照射技术时必须特别注意。
来自北美和欧洲的儿童肿瘤合作组的报道，对髓母细胞瘤治疗均常规应用整个后颅凹进行追加剂量照射的方法。早期的报道是对肿瘤床进行三维适形照射来代替后颅凹的局部照射或加量照射。对用这种方法治疗的失败病例进行分析后发现，在肿瘤床周围发生复发而致后颅凹失败的机会很少，使得作者们进一步深入研究此治疗方案。Memorial Sloan－Kettering医院最新报道他们对32例进行3D－CRT局部肿瘤床照射的病例仅1例发生后颅凹失败。St．Jude国立儿童医院的经验是对肿瘤床照射的剂量要＞36Gy，可减少后颅凹失败的概率，在他们连续治疗的73例中仅有3例后颅凹失败。法国M－SFOP 98方案也是对肿瘤床加量照射，他们的先期报道也认为可以降低后颅凹的复发率，尽管他们的照射野更小。
虽然早期的文献指出髓母细胞瘤不论是手术还是对原发灶区进行高剂量照射，均存在后颅凹失败的可能，而近年的研究指出失败类型已转变为弥散性软脑膜复发。综合一些对肿瘤床局部加量后的临床研究的结果报道，从近期的治疗经验来看，对局部肿瘤床进行前瞻性的影像学引导的、加量放疗的研究是得到支持的。
2．剂量 髓母细胞瘤是一种对放疗敏感的肿瘤。由Fertil和Malaise实验证明与临床上其他胚胎性儿童肿瘤相比较，2Gy对髓母细胞瘤是一个良好的生存分次剂量。到目前为止，已有许多资料指出，对后颅凹原发灶的照射剂量和疗效之间存在十分明显的因果关系。局部病灶的控制率、生存率与后颅凹的50～55Gy的照射总剂量和160～180cGy的分次剂量有关。已有作者报道他们对影像学上有残留病灶的以局部野加量照射使剂量达到59．4Gy的经验。
最近的资料支持对中等危险度的患儿进行放疗加化疗时对神经纵轴给予23．4Gy（每次180cGy）的照射。虽然最后总有一些病例不可避免地出现神经纵轴的复发，有限病例的对比分析提示36Gy的照射效果要比23．4Gy好，但目前仍推荐较低剂量的全神经轴照射（CSI为23．4Gy）。这个推荐剂量基于应用23．4Gy CSI加顺铂化疗可获得80%的长期疾病控制率的结果；同时也证明较低剂量的CSI（23．4Gy）可明显降低神经认知功能的障碍。
有关年龄与神经认知功能之间的相互关系，美国费城儿童医院和宾州大学对10个10岁以内的患儿进行了研究。对神经纵轴给予18Gy的照射，有7例获得疾病控制，仅存在轻的精神神经障碍。COG的对普通危险性髓母细胞瘤治疗方案从2004年开始对＜8岁的患儿进行18Gy CSI的照射与23．4Gy CSI的照射，对比它们之间的复发率、神经认知功能和生存率的关系，以便将来进一步减少CSI的剂量。
对那些高危性病例，特别是已有明显转移灶的（包括M1或M2～M3），仍以36Gy照射神经纵轴为标准剂量。有些作者对那些有明显大块残留应用39．6～40Gy照射。
也有国外学者进行CSI的超分割放疗髓母细胞瘤，每次100～110cGy，每日2次，每次间隔超过6h，剂量30～48．4cGy并以同样的方法对后颅凹进行超分割照射，使得最终累积剂量达66～72Gy。但此方法在北美的临床试验中并未得到证实有明显的好处。最近来自M－SFOP98试验提示CSI超分割放疗（36Gy，36分次），肿瘤床加量达68Gy（共68分次），获得3年80%的生存率。SIOP和UK－CCSG正在进行超分割和加速超分割的临床试验，他们对普通危险性病例进行每日2次（总剂量36Gy）照射，对后颅凹和肿瘤床加量至60～68Gy。对有转移的患儿先CSI照射，1．24Gy，每日2次，总剂量39．68Gy，然后对后颅凹加量达62Gy。总之，这种改变分割方法可能有一定的价值。
3．照射技术 放疗医师治疗髓母细胞瘤要求整个蛛网膜下隙、颅内和椎管获得一致的均匀的剂量。目前在临床上有几种技术可能保证达到CSI照射目的。应用2个相对的侧野，包括全颅和上端颈椎，另外加一个与其匹配的后脊髓野，包含整个蛛网膜腔，其上界与头颅侧野下界相衔接。
重要的是使患儿将体位固定和重复摆位问题得到解决。俯卧位是比较合适的，因为这样方便固定，下颏也能拉开，技术操作也简单。应用热塑膜或真空袋抽气固定可使患儿获得比较理想的体位固定。再进行CT模拟机定位并制订出CSI的治疗计划则更为理想。而对年幼的婴幼儿而言，可能以仰卧位为好，因为这些患儿常需要进行麻醉或服用镇静剂。
在制订CSI治疗计划时，脊髓野的确定比较简单。需要注意的是此照射野的上界必须与全颅野下野的方向一致、匹配。垂直脊髓野的下野必须包括骶神经根，通常在S2～S4的水平。脊髓野的上界通常在C4～C7之间。对年龄较小的患儿整个脊髓能在一个照射野内，如果年龄＞5岁的可能需要2个连接野了。如果应用常规X线模拟机定位的话，当定2个照射野时可通过拍正侧位片的方法来确定脊髓的深度以及2个照射野之间的距离，计算出处方剂量。
脑和上颈脊髓可用侧野照射，而侧野的准直器的角度必须与垂直的后脊髓野的角度匹配。通常可以旋转治疗床来解决。为了保证安全，一般在2个野之间留有0．5～1cm的空隙。
全颅野的设计必须十分小心，它应该包括整个颅内蛛网膜下隙。最困难的区域是在筛板水平，因为这里仅有有限的边界能保护眼球。额下区的复发已有不少报道，原因是这个区域的漏照。对年长儿，含气的额窦允许足够的边界避免此区域的漏照。而对年幼儿，眼球上的边界必须要能包括额下区，但要能保证眼球只有最少的剂量照射，特别是对晶状体更要保护好。文献中已有不少作者支持多叶光栅的应用来保证额下区有足够的剂量，而使得眼球获得良好的保护。
典型的后颅凹加量是应用平行的两个侧野的方法。后颅凹的前界应在后鞍部，这可以从X线模拟机的侧位图像上获得。野上界可以从手术后的MRI的矢状面图像上获得；如果按照解剖部位来确定的话，上界则在头顶与枕骨大孔的中点高1cm处。就下界与后界而言，其边界均应超出颅骨，通常下界应达C1水平。
为了改善侧脑野和后脊髓野连接处剂量的均匀性，有作者建议应用一个异形铅挡块插入射线边缘来防止产生重叠区，此铅挡块可减少射线的边缘重叠，使得照射剂量均匀（图14－1）。
近年来，3D－CRT和IMRT的技术已应用于髓母细胞瘤的放疗中。由CT模拟机来精确鉴定脑幕和后颅凹的前界。现代的先进仪器设备可以提供足够的信息保证合适的加量照射，容积能包围肿瘤床。放疗医师必须仔细分析术后的CT、MRI影像资料，对照术前资料了解原来肿块的范围，明确肿瘤床状况。肿瘤床则为GTV，CTV则以GTV外扩2cm为基准；考虑固定问题再在CTV的基础上外扩5～7mm作为PTV。3D－CRT、IMRT和狭的边界的目的是为了减少耳迷路（特别是放疗联合顺铂化疗时）、颞叶和下丘脑—垂体区的受照剂量。
图14－1 利用异形挡铅块防止头颈部照射野重叠
COG正在进行前瞻性的中等危险性髓母细胞瘤的整个后颅凹作为靶区，和以肿瘤床为靶区的3D－CRT、IMRT治疗计划的对比研究。
脊髓电子束照射的应用也在探索中，特别是对通过身体的最小照射剂量的研究。理论上该方法能减少对肺、心脏的不良反应和甲状腺的吸收剂量。在应用电子束进行CSI照射时，可采用人体模型进行具体的剂量学测定。射线不均质地通过椎体是否会引起脊椎侧凸，至今还不清楚。Gaspar等综合分析了有关文献，认为应用电子束和高能X线对脊髓照射在并发症的发生上并没有什么明显差别。因此，近年来人们对探索电子束治疗的兴趣已减少，并将重点转向质子射线的照射。
4．放疗注意事项 对髓母细胞瘤患儿进行CSI，其外周血象的变化是明显的。未进行化疗的患儿，在CSI照射的第3～第4周可发生中性白细胞或血小板计数的明显降低。如果白细胞计数＜4×109／L，则CSI治疗将中断。同时立即应用粒细胞刺激因子如惠尔血、吉粒芬等使白细胞维持正常，这样可以完成放疗计划。如果血小板太低也需要进行必要的治疗和干预。在大多数情况下，对髓母细胞瘤进行放疗时，均以CSI开始。如果因白细胞过低而中止CSI超过2d，则应开始进行后颅凹的照射，这样可以保证原发灶能得到连续的最小的干预。一旦血象恢复正常，则应立即进行CSI的照射。如果CSI是在化疗后进行的，则要考虑到血象的抑制可影响到CSI照射的开始。通常可以先进行后颅凹照射、推迟神经纵轴的照射直至血象恢复正常。
CSI照射过程中，呕吐和恶心现象在年长儿中多见。因此，要应用止吐药物。有时应用脱水剂如甘露醇或者低剂量的皮质激素。
四、疗效
术后放疗后的长期无病生存率为60%～70%。年龄＞3岁，病灶局限（如M0）、肿块全切或接近全切的患儿可能疗效更佳。特别是有关的组织学亚型的生物因子如ErbB2、c－myc和TrkC的表达和特异基因的存在对预后的影响更为重要。
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