常用化疗药物及其药代动力学

第三节　常用化疗药物及其药代动力学

全身化疗是治疗肿瘤的重要手段之一，但全身化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内其他正常组织和细胞造成损害。理想的化疗方法是，药物在肿瘤局部呈特异性分布，作用时间长，有效杀灭瘤细胞，且对正常组织毒副作用小。目前用于抗肿瘤的化疗药物有数十种，根据对细胞杀伤的特点，可将这些化疗药物分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物。细胞周期是细胞从一次分裂结束到下次分裂结束的间隔期，共分为四期:G₁期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G₂期(DNA合成后期)、M期(有丝分裂期)。癌细胞群由增殖部分和非增殖部分组成，非增殖部分包括G₀期细胞和终细胞(C)。G₀期细胞虽然不处于增殖状态，但经过适当的刺激可进入增殖周期。作用于细胞周期的化疗药物最敏感的时相为G₁末及S期。

肿瘤化疗的原则是总体治疗，不仅要杀灭和破坏原发的肿瘤病灶，还要控制肿瘤的播散和转移，因此提倡联合用药和综合治疗。在药物的选择上要慎重，应选择效果明确、安全性高的药物，选择针对细胞周期和非细胞周期肿瘤细胞均有杀伤作用的药物，实行联合化疗。目前研究已证明，将单独使用的无效的细胞周期抑制剂加入化疗药物联合应用，并不提高疗效，此外，联合用药会加重毒性反应，因此强调，应注意临床合理用药，选择不同作用靶点的药物，避免毒副作用的叠加。

根据抗肿瘤化学药物的化学结构和作用机制不同可将它们分为以下几种。

一、烷化剂类药物

烷化剂是指能向其他分子导入烷基的化合物，是临床上较常用的一类抗肿瘤药物，它们的共同特点是有一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能与细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。烷化剂因对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物，其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。分裂旺盛的肿瘤细胞对它们特别敏感，其缺点是选择性差。因对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和G₁期细胞杀伤作用较强，小剂量时可抑制细胞由S期进入M期，G₂期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。常用的烷化剂有氮芥、环磷酰胺、噻替哌、环己亚硝脲、马利兰、氮烯米胺、甲基苄肼等。

二、抗代谢类药物

抗代谢类药物是能干扰细胞正常代谢过程的药物，这类药物与正常代谢物质相似，在同一系统酶中互相竞争，与其特异酶相结合，使酶反应不能完成，从而阻断代谢过程，阻止核酸合成，抑制肿瘤细胞的生长与增殖。化疗中常用的有三类:①叶酸类抗代谢药物;②嘌呤类抗代谢药物;③嘧啶类抗代谢药物。

抗代谢类药物为细胞周期特异性药物，主要抑制细胞DNA的合成。S期细胞对它们最敏感，有时也可能抑制RNA与蛋白质的合成，故对G₁期或G₂期细胞也有一定作用。这类药物常用的有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、双呋啶、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、羟基脲等。

三、抗生素类药物

抗肿瘤抗生素是指由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，能抑制肿瘤细胞的蛋白或核糖核酸合成，或直接作用于染色体。近20年来，已发现有数千种微生物的代谢产物对肿瘤细胞有细胞毒作用，或对实验动物肿瘤有抑制作用，其中10余种有明显疗效，已成为临床常用的抗肿瘤化疗药物。抗肿瘤抗生素为细胞周期非特异性药物，对增殖和非增殖细胞均有杀伤作用，多有较大的毒性，临床使用时需常规检查血象，心、肝、肺和肾功能，密切观察毒副作用和病情变化。常用的有博莱霉素、更生霉素、光辉霉素、正定霉素、阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D等。

蒽环类抗癌药包括:阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、洋红霉素等。此类化疗药物是由一个四环的发光团通过糖苷键与一个或几个糖或氨基糖连接而成的化合物。目前了解最多的是与DNA结合并影响DNA功能的作用，这类药物是插入DNA双螺旋结构，抑制依赖DNA的RNA合成过程，为细胞周期特异性药物，也有人认为抗肿瘤作用与自由基形成有关。由于心肌中过氧化氢酶活性低，谷胱甘肽过氧化酶受到阿霉素破坏，不能有效清除自由基而显示出心脏毒性。博莱霉素的原发作用是引起DNA单链或双链断裂，仅对DNA有作用，而不会对RNA起作用。

四、植物类药物

这类药物多是从植物中提取的抗肿瘤有效成分。植物中的抗肿瘤有效成分多种多样，作用机制也各有不同，或抑制细胞的有丝分裂或抑制RNA的合成等。如长春新碱、秋水仙碱、三尖杉酯碱、喜树碱、靛玉红、鬼臼乙叉甙、紫杉醇等。

近年来，紫杉醇的应用越来越得到人们的重视。研究发现，紫杉醇对骨肉瘤细胞具有生长抑制和诱导凋亡作用，使细胞阻滞于G₂/M期，并促进细胞凋亡，且呈时间依赖和剂量依赖性;多西紫杉醇同样具有类似作用，但其在细胞内浓度比紫杉醇高，且停滞时间更长，使细胞阻滞于G₁期。

五、激素类药物

激素是一类对机体功能起调节作用的化学物质，激素与许多肿瘤的发病和生长有密切的关系，调节激素平衡可以有效控制肿瘤的生长。临床常用的有:①性激素类(包括雄性和抗雄性激素类、雌性和抗雌性激素类、孕激素类);②肾上腺皮质激素类;③甲状腺激素类。

前两类药物可干扰体内肿瘤发生的激素状态。最常用的肾上腺皮质激素可干扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、淋巴组织萎缩而发生疗效;另外，肾上腺皮质激素可改善毛细血管功能，促进药物进入肿瘤细胞，消除包围在肿瘤细胞周围的纤维组织，可杀伤增生的及非增生的淋巴细胞，抑制细胞由G₁期进入S期。

六、其他类药物

近年来发现了不少新型抗肿瘤药物，凡不属于前述各类药物或作用机制尚未完全了解的药物均归为其他抗肿瘤药物。这类药物包括了金属络合物和酶制剂等，如常用的卡铂、顺铂、抗癌锑、门冬酰胺酶、尿激酶等。门冬酰胺酶是已发现的对白血病细胞有抑制作用而无损于正常细胞的一种抗白血病药物。铂类化合物的抗肿瘤作用可由其水化物的化学特性来解释，如在水中顺铂的两个氯离子逐渐被水取代，在低氯离子浓度的环境(细胞内)过程加快，结果形成带正电荷的水复合物，这一复合物与DNA、RNA或蛋白质上的亲核部位起烷化反应，形成DNA链内或链间的交叉联接，从而阻断DNA复制，抑制细胞分裂。