缺氧性肺血管收缩

四、缺氧性肺血管收缩

1.定义 不论是在体还是离体的全肺、单侧肺、肺叶、肺小叶的肺泡缺氧均可以导致局部肺血管收缩。这种现象被称为“缺氧性肺血管收缩”（hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV），这一现象在60年前由Von Euler和Liljestrand提出。在肺血管中，缺氧性肺血管收缩的现象与体循环的血管特性不同（缺氧时血管扩张）。低氧性肺血管收缩是一种强大的生理反射，HPV现象几乎存在于所有哺乳动物中，是一种适应机制，其生理意义在于通过增加缺氧区域的肺血管阻力，减少流经通气不足肺泡的血流，使血液向通气与氧合良好的肺泡区域分流，因此改善通气/血流（V_A/Q）比例，防止缺氧的发生。HPV反应降低非通气肺灌流，对胎儿的发育也很重要。

在人类，HPV反应主要发生在内径大约为200μm的肺小动脉中（内径为60~700μm，取决于物种）。这些血管在解剖上的有利地位在于靠近小支气管和肺泡管，这些位置可以迅速、直接地感知肺泡缺氧。实际上，在这些小肺动脉中血液可以迅速氧合，这是因为氧气可以通过很短的距离直接在邻近的气道和血管之间扩散。在气道内存在气体进入小动脉的直接通路，使小动脉能够根据气体成分的变化产生快速而局限的反应。

在HPV发生的区域，氧气的张力（PsO₂）主要与P_AO₂和混合静脉血氧分压（Pv O₂）有关。PsO₂与HPV的关系呈S形改变，当P_AO₂、PvO₂和PsO₂约为30mmHg时，反应在曲线中点（50%）。通常，P_AO₂的作用比Pv O₂作用大，因为氧气由肺泡腔进入血液这一过程中氧气的摄取主要发生在小的肺动脉。

2.发生机制 在过去50年中，曾出现许多解释HPV机制的理论。认为有多种活性物质作为介质参与了HPV过程（如白三烯、前列腺素、儿茶酚胺、5-羟色胺、血管紧张素、缓激肽和ET-1），但是这些物质没有―种被证实为主要介质。1992年，Xuan认为NO在肺血管阻力的调节中发挥重要作用。NO虽然在该过程中起一定作用，但并不像Xuan所认为的起主要作用。体内存在多个氧感受位点，它们通过NO、ET-1和花生四烯酸系统发挥不同的作用。现在有观点认为，在活体上HPV是内皮和平滑肌细胞产生的分子的协同作用。然而，HPV现象在没有完整内皮的情况下也可以发生，这说明初级氧传感器位于平滑肌细胞中，内皮源性的分子仅参与HPV反应的初级调节。

HPV发生的确切机制还需要进一步研究。最新的数据证实HPV的机制之一是平滑肌线粒体电子传递链作为HPV的传感器（图2-13）。而且，从电子传递补链复合体Ⅲ中释放的活性氧类物质（可能是H₂O₂或过氧化物）可能在急性缺氧时肺动脉平滑肌钙离子升高中作为第二信使。另外，其他的机制（可能较少）还在研究中。一种假说认为，还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的氧化还原酶或肌膜的NADPH氧化酶是其传感机制；还有一种此前已被广泛接受的理论认为电压敏感性钾（Κv）通道也参与了HPV的反应。但是，现在已经不再认为Kv在HPV过程中起决定作用，而仅是一个辅助因素，研究显示抑制Κv通道不能阻止HPV反应。

总之，HPV可能是由于肺泡缺氧直接作用于肺平滑肌细胞上被线粒体ETC所感知，活性氧（H₂O₂或过氧化物）作为第二信使，导致细胞内钙离子增多，使血管平滑肌收缩。内皮源性的物质发挥作用，增强（ET-1）或抑制（NO、PGI₂）HPV反应。其他的机制（神经、体液因素的影响）可以调节肺血管的张力，并且可以影响HPV的反应幅度。

升高PaCO₂ 有收缩肺血管的作用。呼吸性和代谢性酸中毒可以促进HPV，而碱中毒（呼吸性和代谢性）可导致肺血管扩张，降低HPV。

在人类，根据3个基本机制将HPV的临床作用分类。首先，生活在高原或吸入氧气浓度较低时可以升高Ppa，这―现象已经在新到高原的人、适应高原环境和高原上本地人的身上得到了证实。健康人吸入10%的氧气，血管收缩非常明显，这时Ppa升高1倍，而肺动脉楔压保持不变。Ppa的升高可以增加肺尖部的血液灌注（使先前关闭的血管开放），这将引起正常情况下未使用的肺区域进行气体交换（如区域1）。因此，当吸入氧气浓度较低时，动脉血氧分压比在（海平面）正常通气和血流分布时高，而肺泡-动脉氧气压力差和VD/VT比值低。在亚急性高原病（数小时到数天）和慢性肺源性心脏病（数周到数年）进展过程中，高原性肺动脉高压是―个重要的环节。实际上，有充分的证据表明在慢性阻塞性肺疾病的患者甚至夜间偶发动脉氧饱和度降低（由偶发的通气不足引起）的患者可伴随Ppa的升高，这可以导致持续肺动脉高压和肺源性心脏病。

图2-13　为可能引起缺氧性肺血管收缩（HPV）的线粒体氧传感和效应机制的示意图。在该模型中，活性氧（RoS）从电子传递链复合物Ⅲ中释放，在缺氧诱导的钙离子升高和HPV中作为第二信使。实线的箭头代表电子传递过程，实线条代表电子传递链的抑制点。正常的线粒体电子传递包括在三羧酸循环中通过复合物Ⅰ或Ⅱ，然后通过复合物Ⅲ（辅酶Q）和Ⅳ（细胞色素氧化酶）产生的还原当量的移动。Q循环把复合物Ⅰ和Ⅱ中双电子转移变成单电子转移，应用于复合物Ⅳ。这个过程中产生的泛半醌（自由基）可产生过氧化物，在超氧化物歧化酶（SOD）的作用下产生的H₂O2，可能是缺氧诱导的钙离子升高和HPV的介质。这个过程在缺氧时被放大。DPI，二亚苯基碘；DPI、鱼藤酮和myxothiazol（图中没有显示）是电子传递链相邻部分的抑制剂

第二，在肺部的任何区域（单侧肺、肺叶、肺小叶）通气不足（V_A/Q比值低）、肺不张、无氧通气，通常会引起血液由缺氧部位向非缺氧部位转移的现象（分别为40%~50%、50%~60%、60%~70%）（图2-9）。在单侧肺疾病、单肺通气、插管时不慎插入主支气管、肺叶萎陷、局部肺血管收缩中，血流的重新分配在降低肺内分流、恢复正常V_A/Q中是非常重要的机制。

第三，在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺炎或二尖瓣狭窄但不伴支气管痉挛的患者中，给予肺血管扩张药如异丙肾上腺素、硝酸甘油、硝普钠，可以降低动脉血氧分压和肺血管阻力，增加右向左肺内分流。有观点认为，这是由于对于已广泛存在于损伤区域的HPV产生了有害的抑制作用，并没有带来有利的支气管扩张作用。与后两行的证据一致（单肺或局部缺氧和血管扩张药对整个肺脏或全身性疾病都有影响），HPV的意义在于将血液由肺缺氧的部位向通气好的部位转移，是一种自身调节机制，通过调整局部V_A/Q比值来保证动脉血氧分压。