血液凝固调节系统

第四节　血液凝固调节系统

血液凝固系统受到若干因素的调节，即凝血控制论。包括对凝血各阶段的限制和对纤维蛋白的降解，分别为抗血液凝固系统和纤维蛋白溶解系统。

一、抗血液凝固系统

生理状态下，抗血液凝固机制包括细胞和体液两方面的因素。细胞因素是指单核－巨噬细胞系统、肝细胞对促凝物质及活化凝血因子的消除作用以及血管内皮细胞的抗凝作用。然而，目前认为这些细胞因素的抗凝作用远不如体液的抗凝蛋白作用强，且没有很好的检测方法来判断。因此，本节主要阐述体液抗凝蛋白的特性与作用。

（一）蛋白C系统　1976年瑞典的Stenflo从吸附过牛血浆的枸橼酸钡上洗脱下一些蛋白质，通过DEAE-Sephadex柱层析，在第三蛋白峰中分离出一种蛋白质，命名为蛋白C（protein C，PC）。PC是一种依赖维生素K的蛋白质，具有抗凝作用。后来发现蛋白C系统除PC外，还包括蛋白S（protein S，PS）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）和内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）。原先将PC抑制物（protein C inhibitor，PCI）归于蛋白C系统，是因为PCI调节PC（包括活化蛋白C）的作用，后发现实质上PCI 就是纤溶酶原活化抑制物-3（plasminogen activator inhibitor-3，PAI-3），具有广谱的蛋白酶抑制作用，现在已不再归为蛋白C系统的成员。

1.蛋白C系统的特性

（1）PC：人类 PC 基因位于 2 号染色体，其蛋白质在肝细胞合成，为维生素K依赖性糖蛋白，由二条多肽链组成。分子量为62 kd，重链为 40 kd，轻链为22 kd，PC结构模式见图7-6-1所示。正常人血浆PC含量为2～6 mg/L，半寿期为 10 小时。男女无差异，有随年龄增加现象。先天性缺乏 PC 可发生致死性的“暴发性紫癜（purpura fulminans）”。

（2）PS：1977 年美国的 Discipio 在Seattle 成功分离出这种蛋白质，并命名为PS。它是一种单链糖蛋白，共有 635个氨基酸组成，分子量 64 kd，其基因位于第 3 号染色体上。PS 也是由肝细胞合成的依赖维生素 K 的蛋白质，血浆中含量 25 mg／L，男性较女性高 10%～15%，也有随年龄增长现象。PS 为活化PC的辅因子，缺乏 PS，也易发生血栓形成。

（3）TM：1982 年由 Esmon 在兔肺中分离获得。人类 TM 基因位于第 20号染色体，编码575个氨基酸的蛋白质。TM 是分子量为105 kd的单链糖蛋白血浆中含量 20μg／L。已知 TM 存在于除脑血管外的所有血管内皮细胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、原始巨核细胞及循环单核细胞中也有发现。

TM与凝血酶结合后大大加速PC的活化。

（4）EPCR：1994 年由 Fukudome 等首先分离鉴定出 EPCR。EPCR 是贯穿于内皮细胞表面的单链糖蛋白，分子量为 46 kD，成熟 EPCR 由 221 个氨基酸残基组成。人类 EPCR 基因位于第 20 号染色体。血浆含量为 133 ng／L。 EPCR可结合 PC 以及活化PC，调节PC活化和活化PC的功能。

2.蛋白C系统的抗凝作用　PC必须转变成具有丝氨酸蛋白酶活性的形式，即活化的PC（activated protein C， APC）才能发挥其抗凝作用。凝血酶是 PC唯一的生理性活化剂，而凝血酶对 PC 的激活过程相当缓慢且受钙离子的抑制。TM可大大加速凝血酶对PC的激活。首先内皮细胞表面表达EPCR，与蛋白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM 与凝血酶复合物激活。APC 与PC一样都与EPCR具有极强的亲和力。与 EPCR结合的APC失去其抗凝活性。活化的蛋白 C必须与膜表面反应才能发挥其抗凝作用，而高亲和性膜反应需要 PS 的存在。PS在血浆中以游离形式以及与补体 4b 结合蛋白（C4bp）结合的两种形式存在，而只有游离的PS才能作为APC的辅因子参与抗凝机制。图7-6-2显示PC如何活化及APC的作用。APC的作用靶之一是抑制位于血小板膜表面的因子Va。结合在血小板膜表面的因子Va起着因子Xa受体的作用，由它们构成的凝血酶原复合物可迅速使凝血酶原转变成凝血酶。因子 Va 对 APC 的抑制作用特别敏感，特别是在因子 Va 的水平非常低的情况下。因此，APC实际具有阻止凝血酶原复合物集中的作用。APC的另一作用靶是因子 VIIIa，因子 VIIIa 与因子 Va 同属于凝血蛋白辅因子，它们在凝血瀑布反应中的作用极为相似。APC 对因子 VIIIa 的灭活导致因子 Xa 生成减少，进而影响凝血酶的生成。虽然，现在也有人认为PS可直接抑制因子 Xa的活性，而具有独立而完整的抗血液凝固作用。但比较肯定的是游离PS参与APC的灭活因子Va 和VIIIa 的作用。另外，APC可抑制因子Xa与血小板膜磷脂的结合；激活纤溶系统；　增强AT-III与凝血酶的结合。

3.蛋白C系统作用的调节　APC 可以被α2 抗纤溶酶、α1 抗胰蛋白酶、α2 巨球蛋自和 3 型纤溶酶原激活抑制物所灭活。若上述物质缺乏，尤其是3型纤溶酶原激活抑制物的缺乏，可导致因子 Va 和 VIIIa 的联合缺乏，引起严重出血。相反，若蛋白 C 系统的成分有缺乏，则会引起严重的动静脉系统血栓形成。而另一种情况，当因子 V 或因子VIII 基因突变，导致 APC 切割点氨基酸突变而使 APC 发生抵抗，也同样可导致血栓形成。

（二）肝素—抗凝血酶途径　血浆中含有一组结构上相对应而功能上不同的蛋白抑制物，包括抗凝血酶（AT）、肝素辅因子II（HC II）、纤溶酶抑制物、纤溶酶原活化抑制物、抗胰蛋白酶、抗糜蛋白酶及C1抑制物等，通称为丝氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitors， Serpins），构成了所谓的Serpins 超级家族，其中AT是绝大多数凝血蛋白酶的抑制物，血浆AT缺陷与血栓形成性疾病的相关性表明，它在调节体内止血方面起着至关重要的作用。肝素是众所周知的高效抗凝物，它的抗凝活性归因于其加速AT对凝血蛋白酶的灭活作用。人类AT主要由肝细胞合成，经修饰加工去掉32个氨基酸的信号肽后，成为可分泌的蛋白质，含有432个氨基酸残基，分子量为58 kd，其基因位于1号染色体。除肝脏以外，其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、脑等也有合成AT-III的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。血浆AT是单链α-糖蛋白，由4个氨基葡萄糖碱基单位组成，碳水化合物含有占9%，基本组成成分有N-乙酰氨基葡糖、甘露糖、半乳糖和唾液酸，按克分子1 : 1 : 0.6 : 1比例组成。血浆AT-III 浓度约为125 mg/L。肝素是一种混杂的氨基葡聚糖，广泛分布于哺乳动物的各种器官，如肝、肺、心、肾和肠。肝素的主要成分有糖醛酸（L-艾杜糖醛酸和D-葡糖醛酸）和氨基己糖（D-氨基葡糖或D-半乳糖胺）并由这两类成分构成碳水化合物的骨架。肝素与AT-III的亲和性是其抗凝活性的关键因素，亲和性愈高抗凝活性显示越强。在肝素的存在下，AT抑制凝血酶、因子Xa、XIa、IXa以及其它丝氨酸蛋白酶。由肝素促进的AT-凝血酶和AT-FXa灭活反应是肝素的主导抗凝机制。AT对丝氨酸蛋白酶的灭活作用涉及丝氨酸蛋白酶活性位与AT反应位之间形成1 : 1克分子结合的复合物凝血酶与AT形成复合物TAT在体内半寿期只有5分钟，通过肝细胞处理从血循环中被清除。AT缺乏是发生静脉血栓和肺栓塞的常见原因之一，但与动脉血栓形成关系不大。目前对先天性AT-III缺乏的分子机制研究报道很多，获得性AT缺乏一般因合成障碍（如肝受损）或消耗过度（DIC、脓毒血症、深静脉血栓、急性早幼粒细胞白血病等）所致。

（三）组织因子途径抑制物　组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是一种与脂蛋白结合的生理性丝氨酸蛋白酶抑制物。早在 1957 年就有人发现类似抑制物在调节TF-VIIa参与的凝血作用，但直到20世纪90年代才被正式命名和确定。现在认为其在生理性抗凝血蛋白作用中占相当重要的比重，并且直接参与了血液凝固的全过程。TFPI是一单链糖蛋白，成熟分子包含有276个氨基酸残基。血浆含量是54～142μg／L，其基因表达在人类2号染色体，其分子量不完全相同，大多在 36 kd～43 kd 之间，也有少量高分子形式，除血浆中存在TFPI之外，血小板α颗粒和溶酶体颗粒中也有TFPI的存在，当血小板活化后释放入血浆。

TFPI 是主要的血凝调节物，它可以直接抑制活化的因子X（Xa），并以依赖Xa 的形式在Ca2⁺ 存在条件下抑制 TF-VIIa复合物。其作用机制可能为TFPI首先结合于FXa的活性中心形成TFPI-FXa，然后在Ca2⁺ 的存在下，与TF/FVIIa复合物形成多元复合物，从而抑制外源性凝血途径。TFPI 抑制谱不很广，除抑制 Xa 及 TF-VIIa 外，还能抑制胰蛋白酶，对纤溶酶及糜蛋白酶也有轻微抑制，但不抑制凝血酶、APC、t-PA等。

（四）其他凝血抑制物　除以上PC系统、肝素-AT-III、TFPI 途径等主要的血液凝固调节蛋白之外，人体内还存在一些其他生理性血液凝固调节蛋白。

1.蛋白 Z 和蛋白 Z 依赖的蛋白酶抑制物　20 世纪 90 年代前后，又发现了两个新的血液凝固调节蛋白，即蛋白Z（protein Z，PZ）和蛋白 z 依赖的蛋白酶抑制物（protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI）。并发现PZ和ZPI 的缺陷可导致血栓形成，但PZ和ZPI 对血液凝固的调节都是既广泛又有限的。

PZ也是一种维生素K依赖的糖蛋白，由肝细胞合成分泌后进人循环血液中。分子量为62 kd，其基因定位于13号染色体，血中浓度为0.6～5.7mg／L。华法令可使PZ水平下降到正常时的15%以下；DIC、肝病、骨髓纤维化以及新生儿的PZ水平都是很低的。而凝血酶可以与PZ结合也可以将PZ裂解ZPI是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为72 kd，由肝细胞合成分泌。由423个氨基酸残基组成，与别的氨基酸蛋白酶存在25%～35%的相同构型，ZPI在血液凝固或血栓形成时会大量消耗。PZ与PZI主要灭活因子 Xa，并需要 Ca 和磷脂的存在。作为丝氨酸蛋白酶的ZPI，现在只知能与Xa和XIa结合并灭活之，却与血液中存在的其他丝氨酸蛋白酶不一样，不具备明显抑制FII a、FVIIa、FIXa、FXIIa、KK、APC、t-PA、u-PA和纤溶酶等的作用。

2.表面结合抑制物　表面结合抑制物包括几种结构不同的血浆蛋白抑制物，它们共同的作用是干扰凝血因子的表面结合反应。

（1）磷脂酶 A2:　1980 年 Verhey 等发现，磷脂酶 A2结合于磷脂表层并水解磷脂成分，从而改变磷脂所具有的酶促反应表面的性质，影响多成分酶原复合物的形式。

（2）狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）：1980 年 Thiagarajan 等报道，狼疮抗凝物是获得性免疫球蛋白，可与血小板促凝磷脂表面结合。体外研究发现，它抑制多成分酶复合物如凝血酶原酶的形成。

（3）维生素 K 依赖性凝血蛋白活化片段：1984 年 Forman 等观察到，凝血酶原和因子 X 激活时所释放的含谷氨酸活化肽片段，具有抑制外源凝血过程中因子X活化的作用。1985 年 Govers-Riem-Slag 等注意到，他还抑制因子Xa 对凝血酶原的激活作用。1986 年 Naworth 等发现，由因子 Xa 释放的含谷氨酸残基的活化肽也抑制由磷脂表面介导的反应。

（4）血管抗凝物（vascular anticoagulant，VA）：1985年Reutel-ingsperger等报道一种血浆成分，称为血管抗凝物。它与带阴性电荷的磷脂具有非常高的亲和性，但需要钙离子的存在。血管抗凝物干扰凝血因子与磷脂表面结合反应。

二、纤维蛋白溶解系统

纤维蛋白溶解系统（fibrinolytic system）简称纤溶系统，是指纤溶酶原被特异牲激活物转化为纤溶酶（plasmin， PL），纤溶酶降解纤维蛋白的过程。这一系统的主要功能是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解而保持血管畅通，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流复通。它与血液凝固系统存在着既矛盾又统一的动态平衡关系。纤溶系统异常表现为纤溶活性增高引起的出血以及活性减低而引起的血栓形成。近年来，随着研究工作的不断深入，分子生物学及基因工程等新技术的广泛应用，对纤溶系统的某些成分已进行了制备，并广泛应用于临床，为治疗血管闭塞性疾病，开辟了新的有效途径。因此，了解该系统既具有重要的理论意义又具有重要的临床应用价值。

（一）纤溶系统的组分及其功能　参与纤溶系统的酶都归类于丝氨酸蛋白酶。这些酶在血液中可通过二级或三级酶促反应活化，从而迅速地激活纤溶酶原，形成的纤溶酶最终降解纤维蛋白。同时纤溶酶原的活化过程和活性受到血液中相应抑制物的严格负调节控制，这些抑制物绝大多数是属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族成员，它们起源于共同的祖先。纤溶系统主要成员有十余种，本节重点阐述与纤溶酶促反应相关的蛋白质特性与作用。

1.纤溶酶原（plasminogen，PLG）　人类PLG 是一种单链糖蛋白，由790个氨基酸组成，其基因定位于第6号染色体，由肝脏分泌入血，血中浓度为1.5～2 μmol／L，半寿期为2.2天。因其含糖的量和种类不同，在分离时可得到两种 PLG，即谷-PLG（Glu-plasminogen）和赖-PLG（Lys-plasminogen），这两种PLG的分子量和生物学活性无显著差异。PLG的空间三维构型对本身的活化过程有重大影响，完整的PLG分子紧密缠绕呈球状，PLG激活物的作用位点被隐蔽在分子内部，当PLG丢失了谷1-赖76多肽片段之后，立即由球状变成松散结构的链状。当PLG上的精560-缬561之间的肽键被 PLG 激活物水解后便形成由二硫键相连的活化的双链纤溶酶，其酶中心位于轻链（B链），含241个氨基酸，从N末端到560位氨基酸组成了重链（A链）。轻链是丝氨酸活性中心具有特殊的空间结构，该结构对由缬-苯丙-赖三肽组成的化学结构具有很高的亲和力。当血液凝固时，PLG大量吸附于纤维蛋白网上，在组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物的作用下，激活成纤溶酶，使纤维蛋白溶解。

除了对纤维蛋白（原）作用之外，纤溶酶还能水解纤维结合蛋白（fibronectin，FN）、凝血酶敏感蛋白（thrombospondin，TSP）、层素（laminin）、多种凝血因子以及某些胶原蛋白，提示PL可以参与结缔组织的破坏。

2.组织纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）　t-PA属丝氨酸蛋白酶，其基因位于8 号染色体，主要由血管内皮细胞合成和释放，单核细胞、巨核细胞及间皮细胞也产生一定量的t-PA，正常血浆中t-PA浓度为0.l nmol／L。其在内皮细胞内合成时含562个氨基酸，经过修饰后分泌到血液的t-PA含530个氨基酸残基，分子量为68kd，含糖基。t-PA的完整分子为单链，被PL切割后在Arg275-Ile276处肽键断裂，转化成由二硫键相连的双链t-PA。t-PA轻链含有丝氨酸酶家族典型的活性中心，其活性中心由组322、门冬374和丝478所组成。其重链分出4个功能区域，每个功能区域由一个或几个外显子表达。缺少重链的t-PA对纤维蛋白的亲的力很低。应用分子生物学将重链的四个功能区域通过排列组合方式分别除去后，证明t-PA对纤维蛋白的亲和力依赖于F区域（finger domain）和K2区域（kringle domain）的存在。研究发现K2区域与纤维蛋白t-PA激活纤溶酶原密切相关。单链和双链t-PA均能与纤溶激活抑制物（PAI-1）结合，PAI-1与t-PA之间的结合位点在t-PA轻链的赖296到天冬304之间，该位点与t-PA的纤溶酶原的结合部位无关。

3.尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，u-PA）　u-PA因人们最初从尿液中提纯而得名。肾小管部分上皮细胞、内皮细胞、单核细胞、纤维母细胞以及一些肿瘤细胞株均能合成和分泌 u-PA。细胞内合成时为431个氨基酸的多肽，成熟分泌时为411个氨基酸的单链糖蛋白，分子量为54kd，其血中浓度约为2～7μg／L，半寿期约为8分钟。其基因位于10号染色体。u-PA有两种类型，未活化的单链尿激酶常称为scu-PA（single chain urokinogen type p1asminogen activator，scu-PA），已活化的双链尿激酶称为tcu-PA（two chains urokinogen type plasminogen activator，tcu-PA）。scu-PA整个结构分为四个区，先后为①上皮生长因子区；②环状结构区；③连接区；④丝氨酸蛋白酶区，此为scu-PA酶作用活性中心。tcu-PA 是由 scu-PA 裂解而成，称为高分子量双链尿激酶（high molecular weight two chains urokinase，HMT tcu-UK），含重链和轻链两条肽链，重链可被纤溶酶进一步水解，丢失部分多肽片段，分子量变为33 kd，称为低分子量双链尿激酶（low molecular weight two chains urokinase，LMWtcu-UK）。两种u-PA均可以直接激活PLG，不需纤维蛋白作为辅因子，但scu-PA对纤溶系统的激活较tcu-PA 为弱。各种不同形式的尿激酶按其体外激活谷-PLG的速度来排列为HMW-tcu-PA＞LMW-tcu-PA＞scu-PA。

4.纤溶酶（plasmin，PL）　PL是由PLG经纤溶酶原激活物作用裂解后所产生的。单链PLG在t-PA或u-PA的作用下，其精氨酸560-缬氨酸561之间的肽键断裂，形成双链PL，一条为重链（分子量为60kd），另一条为轻链（分子量为25kd），活性中心位于轻链部分。PL是一种活性较强的丝氨酸蛋白酶，主要作用有：①降解纤维蛋白原和纤维蛋白；②水解各种凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）；③分解血浆蛋白和补体；④将单链t-PA、u-PA转变为双链t-PA、u-PA；⑤将谷-PLG转变为赖-PLG；⑥降解GPIb、GPⅡb/IIIa；⑦激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、TSP等各种基质蛋白质。

5.纤溶抑制物

（1）纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor type I，PAI-1）：血浆中的 PAI-1 主要由血管内皮细胞分泌，是一种单链糖蛋白，含379个氨基酸，分子量为52 kd，其基因位于7号染色体。正常人血浆PAI-1浓度为 5～85 μg/L。血液中纤溶活性调节主要取决于内皮细胞分泌t-PA/PAI-1 的相对比例。血小板的α-颗粒中富含PAI-1，全血PAI-1的3/4储存在血小板中，当血小板活化释放时，PAI-1被释放到血液中，抑制纤溶酶原激活物的活性，另外，单核细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞和一些恶性肿瘤细胞也能合成分泌PAI-1。 PAI-1主要是与 u-PA 或 t-PA 结合形成不稳定的复合物，使它们失去活性，其次也可抑制凝血酶、FXa、FXIIa、激肽释放酶和APC的活性。

（2）纤溶酶原激活抑制物-2（plasminogen activator inhibitor type II，PAI-2）：PAI-2 是首先从人体胎盘组织中提取分离出来的一种蛋白质，含 415个氨基酸，分子量为46 kd，其基因位于18号染色体。正常人群中，PAI-2的血浆浓度极低，在5μg／L以下，一般只在女子妊娠期间才升高。体外实验表明，PAI-2只能灭活己活化的t-PA和UK，而对单链t-PA和scu-PA（pro-UK）的抑制作用极微弱。根据其生化特性，一般认为PAI-2是尿激酶的主要抑制物。

（3）纤溶酶原激活抑制物-3（plasminogen activator inhibitor type III，PAI-3）：即蛋白C抑制物（protein C inhibitor ，PCI）：PCI是由肝脏合成释放的一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制物，分子量为57 kd，血中浓度较高，主要抑制活化蛋白C和双链尿激酶。PCI另一特点是它的抑制活性受到肝素的调节。在肝素存在的条件下，PCI抑制活化蛋白C和双链尿激酶的速度提高近200倍，对t-PA的抑制速度提高近250倍，PCI灭活丝氨酸酶的方式是形成1 : 1复合物。复合物形成后，使蛋白酶失活。

（4）α2-抗纤溶酶（α2-antiplasmin，α2-AP）：α2-AP是由肝脏合成分泌的一种单链糖蛋白，含 452 个氨基酸，分子量为 67 kd。正常人血浆中浓度为 1 μmol／L。α2-AP以两种形式存在于血循环中，一种能与PL结合，约占总α2-AP的70%，另一种为非纤溶酶结合型，无抑制功能。α2-AP的主要功能是抑制PL、凝血因子（FXa、FXa、FXIIa）、胰蛋白酶、激肽释放酶等以丝氨酸为活性中心的蛋白酶。其发挥作用的机制为：①与 PL以1 : 1的比例形成复合物；②FXIIa使α2-AP以共价键与纤维蛋白结合，减弱纤维蛋白对PL作用敏感性。

（5）α2-巨球蛋白（α2-macrogloglobulin，α2-MG）：α2-MG 是由两个完全相同的亚基组成的大分子糖蛋白，每个亚基含有1451个氨基酸，总分子量为725 kd。α2-MG 主要由肝和巨噬细胞产生，正常血浆中浓度为2～5μmol/L。α2-MG 可以分别与 PL、t-PA、UK、激肽释放酶结合。这些复合物形成后，丝氨酸蛋白酶活性中心并没受到破坏，但由于α2-MG的分子巨大，所产生的空间位阻效应使这些酶不能与其相应的底物结合，从而产生抑制效应。

（6）其他抑制物：① C1-抑制物（C1-inhibitor），为分子量 105 kd 的单链糖蛋白，可分别抑制FXIIa、XIa、激肽释放酶和纤溶酶。② 富含组氨酸糖蛋白（histidine rich-glycoprotein ，HRGP），是为一种分子量75 kd的糖蛋白，可通过与纤维蛋白竞争结合纤溶酶原，使纤溶酶原在纤维蛋白的结合量减少，从而抑制了过度纤溶。③ 蛋白酶连接抑制素-I（ protease　nexin I，　PNI），为一种结合在细胞表面的糖蛋白，亦属于Serpin家族成员。在体外实验中，它亦能抑制 tcu-PA和 t-PA，并能微弱地抑制纤溶酶和胰蛋白酶。因此，它亦是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制物。另外，肝素能提高PNI的抑制活性。

（二）纤维蛋白（原）降解机制　纤维蛋白溶解过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应，主要分为二个阶段，即PLG 在其激活物的作用下转变成 PL 和 PL 水解纤维蛋白（原）及其他蛋白质的过程。

1.纤溶酶原激活途径

（1）内激活途径：是指通过内源性凝血系统的有关因子裂解 PLG 形成 PL的途径。FXII 经接触活化成为FXIIa，后者使前激肽释放酶转变为激肽释放酶，激肽释放酶能激活PLG为PL，此是继发性纤溶的理论基础。

（2）外激活途径：主要是指 t-PA 和u-PA 使 PLG 转变为 PL 的过程。此是原发性纤溶的理论基础。（3）外源性激活途径：即由外界进入体内的药物，如链激酶（streptokinase，SK）和尿激酶（urokinase，UK）、重组 t-PA 注入体内，使 PLG 转变成PL，此是溶栓治疗的理论基础。

2.纤维蛋白〔原〕降解机制及降解产物

（1）纤维蛋白原的降解：纤溶酶作用于纤维蛋白原，其酶切点是赖-精之间的肽键，整个纤维蛋白原含有362个赖-精肽键，其中50个先后被纤溶酶水解切断。首先，纤溶酶水解释放出两条多肽，即Bβ1～42和Aα链上裂解下来分子量为42.3 kd的一种极附属物（碎片A、B、C、H），这两种多肽可作为早期纤溶标志物，留下的片段称为X片段（fragment X，分子量250 kd）。X片段继续被纤溶酶作用，裂解为D片段（分子量100 kd）及Y片段（fragment Y），Y片段再进一步被裂解为 D 和 E 片段（分子量为 50 kd），故纤维蛋白原在纤溶酶的作用下产生降解产物是由 X、Y、D、E、Bβ1～42 和极附属物 A、B、C、H 碎片组成，统称为纤维蛋白原降解产物（FgDP）。

（2）可溶性纤维蛋白的降解：纤维蛋白原在凝血酶的作用下，分别从 Aα链及Bβ链裂解下纤维蛋白肽A（fibrin peptide A，FPA）（Aα1-16）和纤维蛋白肽B（f1brin peptide B，FPB）（Bβ1-14），形成纤维蛋白I和II（可溶性纤维蛋白单体）。纤维蛋白I在纤溶酶的作用下，先从其Bβ链上裂解出小肽Bβ1-42，再从其Aα链裂解出A、B、C、H极附属物，最终形成X’、Y’、D和E’。在纤溶酶的作用下纤维蛋白II中Bβ链被裂解释放出肽Bβ15-42，然后又从Aα链裂解出A、B、C、H极附属物，最终也降解出X’、Y’、D 和E’碎片。

（3）交联纤维蛋白的降解：纤维蛋白I和II可自行发生聚合，经因子XIIIa作用而形成交联的纤维蛋白。后者在纤溶酶的作用下，形成X’，Y’，D，E’碎片外，还生成D-二聚体和γ-二聚体、Aα链的附属物（碎片A、B、C、H）、复合物1（DD/E），复合物 2（DY/YD）和复合物 3（YY/DD）等。这些产物统称为纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products，FbDP）。

（三）纤维蛋白（原）降解产物的作用纤维蛋白原降解产物（FgDP）和纤维蛋白降解产物（FbDP）统称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP），均具有抗血液凝固的作用。

（1）碎片X（X’）因与可溶性纤维蛋白单体结构相似，故可与纤维蛋白单体竞争凝血酶，并可与其形成复合物，以阻止FM的交联。

（2）碎片Y（Y’）和D可抑制纤维蛋白单体的聚合和不溶性纤维蛋白的形成。

（3）碎片E（E’）竞争凝血酶而发挥抗凝作用。

（4）极附属物A、B、C、H可延长APTT及凝血时间。

（5）所有的碎片均可抑制血小板聚集和释放反应。