耐药铜绿假单胞菌感染

第三节　耐药铜绿假单胞菌感染

铜绿假单胞菌（pesudomonas aeruginosa）原称绿脓杆菌。在自然界分布广泛，为土壤中存在的最常见的细菌之一。各种水、空气、正常人的皮肤、呼吸道和肠道等都有本菌存在。本菌存在的重要条件是潮湿的环境。本菌为条件致病菌，是医院内感染的主要病原菌之一。患代谢性疾病、血液病和恶性肿瘤的患者，以及术后或某些治疗后的患者易感染本菌。

铜绿假单胞菌是存在于人类中最常见的一种假单胞菌，它偶尔可存在于腋下和肛门生殖道周围的正常皮肤，但除非给服抗生素，在粪中甚为罕见。该菌通常伴随毒力较强的细菌存在于病灶中，但偶尔也可单独引起暴露于外部的组织感染。感染通常发生于医院内，洗涤槽、防腐溶液和贮尿容器中常可发现这种细菌。通过医护人员可将病菌传给患者，特别在灼伤和新生儿重症监护室，是重要的医院内病原菌。

铜绿假单胞菌引起的很多感染发生在衰弱或免疫受损的住院患者，它是重症监护室感染的第二位最常见的病原菌，是呼吸机相关性肺炎的常见原因。除医院内获得感染外，HIV感染者很容易在社区获得该菌的感染，而且一旦被铜绿假单胞菌感染，常可出现晚期HIV感染的体征。

铜绿假单胞菌感染可发生于很多解剖部位，包括皮肤、皮下组织、骨、耳、眼、尿路和心脏瓣膜。感染部位与细菌的入口及患者的易感性有关。烧伤时，焦痂下区域可成为大量细菌侵犯的场所，进而成为引起菌血症的病灶，而菌血症常是烧伤的致死性并发症。

本菌所致感染的临床表现取决于受累部位。在住院患者中，若口咽部有铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌共同繁殖，则气管插管、气管切开或间歇性正压呼吸可引起肺部感染。囊性纤维病的后期铜绿假单胞菌性支气管炎常见，分离得到的菌株有黏液状菌落的形态学特征。烧伤伴有恶性肿瘤的患者常见在其血液中分离出该菌株，临床表现为革兰阴性菌感染败血症，有时出现坏疽性深部脓疱，其特征为直径约1cm的紫黑色病变，中央区溃疡，四周为红斑。这种病变最常见于腋下和肛门、生殖器部位。

该菌还是尿路感染的常见病原菌，特别常见于有过泌尿科操作的患者、尿路梗阻的患者或接受广谱抗生素的患者。

热带气候条件下常见的外耳炎流脓是耳部铜绿假单胞菌感染最常见的临床类型。糖尿病患者可发生更为严重的恶性外耳炎，表现为严重耳痛常伴有单侧脑神经麻痹，需要肠外给药治疗。铜绿假单胞菌眼部感染一般表现为角膜溃疡，最多见于外伤后，有些患者也可因角膜接触镜片或镜片液体污染而感染。引流的窦道，特别在足部外伤或深部穿刺伤后可发现该细菌，引流物常有汗味和果味。这种穿刺伤有很多可引起铜绿假单胞菌性蜂窝织炎和骨髓炎，为此除抗生素外，还要早期外科扩创。

罕见情况下该菌可引起心内膜炎，通常发生于心脏直视手术所装的人工瓣膜或静脉吸毒者的自然瓣膜上。右侧心内膜炎用内科治疗，但为根治累及二尖瓣、主动脉瓣或人工瓣膜的感染，通常必须将感染的瓣膜切除。

一、耐药机制

该菌的耐药机制比较复杂，现已证明的主要耐药机制有以下几点：

（一）膜通透性改变

铜绿假单胞菌细菌外膜由微孔蛋白孔道组成，如OprC、OprD2和OprE1，形成小孔道，仅允许分子质量小的糖类扩散。大通道数量较少，或仅存在小孔道，导致外膜通透性较低，使药物不易进入菌体。有研究证明，铜绿假单胞菌的外膜通透性低于大肠埃希菌，仅为大肠埃希菌的1/8。

（二）膜蛋白OprD2缺失

OprD2蛋白对碳青霉烯类具有通透性，但能有效阻止其他β内酰胺类药物，亚胺培南耐药菌株均可发现OprD2缺失，OprD2在亚胺培南存在时易于丢失。

（三）独特的药物主动外排系统

铜绿假单胞菌主要存在于3种外排系统，其中MexAB.OprM是最重要的，属于野生有组成性的表达，能对包括BLs、BL/BLI、FQs等抗菌药物产生耐药。另外，两种外排系统主要是通过药物诱导后表达，但是不包括碳青霉烯类药物。

（四）细菌产生ESBLs酶、AmpC酶以及MBLs酶等多种β内酰胺酶

产生ESBLs酶会对三、四代头孢菌素及单环内头孢菌素耐药，产生AmpC酶对多数BL±BLI耐药，而产生MBLs酶则会对所有β内酰胺类耐药。

（五）产生氨基糖苷类钝化酶

导致细菌对氨基糖苷类药物耐药。

（六）细菌药物靶位的改变

主要引起抗铜绿假单胞菌青霉素、FQs、磺胺类耐药。

（七）细菌形成生物被膜

妨碍抗生素渗入生物被膜底层菌细胞。

二、治疗

铜绿假单胞菌感染治疗药物的选择主要有以下几大类：

（一）头孢菌素类

推荐治疗的药物主要有：头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、亚胺培南、美罗培南以及酶抑制剂哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等。

（二）氟喹诺酮类药物

推荐治疗的药物主要有环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。

（三）氨基糖苷类药物

推荐治疗的主要有：阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、庆大霉素、异帕米星等。

（四）其他

一些已经被证实与其他药物联合使用能够产生协同作用的药物，主要有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素以及磷霉素、利福平等。

上述抗铜绿假单胞菌药物的合理使用，除了需要考虑患者的基础疾病、感染严重程度、感染部位等病生条件和结合药敏实验结果以外，还需要考虑以下几点：

1.首选使用低耐药可能性药物目前对于铜绿假单胞菌感染高耐药可能性药物有庆大霉素、环丙沙星、头孢他啶及亚胺培南。高耐药可能性药物可诱导耐药菌株扩散，使高度抗菌活性药物失效，即使短期少量使用都可增加其耐药率，与其他药物联合不能消除铜绿假单胞菌对这些药物耐药。通常氨基糖苷类药物也不主张单独使用。

2.需要考虑药物对细菌的稳定性主要有两点：头孢吡肟比头孢他啶稳定；美罗培南比亚胺培南对铜绿假单胞菌稳定。

3.药物的联合现有的观点认为头孢菌素类联合喹诺酮类以及青霉素类联合头孢菌素类均具协同作用，对于有可能形成生物被膜的药物可以考虑联合使用大环内酯类药物。

4.选用多黏菌素类当细菌出现泛耐药无药可选时，可以考虑使用多黏菌素类。由于该类药物的毒性比较大，临床上已经不常用，该药对革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌、不动杆菌具有很好的活性，且耐药率相对较低。