放射治疗技术的提高对肺癌某些治疗原则的挑战

第四节　放射治疗技术的提高对肺癌某些治疗原则的挑战

近年来，在放疗领域出现了一些革命性的进展，例如采用三维适形放疗和调强放疗技术，同时应用4D CT扫描和呼吸门控技术，使照射的体积较以往常规照射的体积明显缩小，从而明显减少对正常组织的照射损伤，有利于肿瘤组织受照剂量的进一步提高。同时，对放射生物学概念的再理解，采用大分割少次数的照射，大大缩短了治疗时间，进一步提高了肿瘤的局部控制率。采用这种方法和技术，在早期肺癌的临床Ⅰ、Ⅱ期试验中体现了良好的治疗效果。

一、早期肺癌采用新技术放疗能否替代手术

最近，日本报道采用立体定向技术和大分割照射对Ⅰ期非小细胞肺癌进行临床Ⅰ、Ⅱ期多中心试验的结果，共计298例。所有患者均经胸、腹部CT、脑MRI和骨放射性核素扫描，以及病理学检查，临床确诊为Ⅰ期(T1～2N0)非小细胞肺癌。按照WHO的评分标准，所有患者的一般状况均≤2。其中T1N0为192例，T2N0为106例，腺癌138例，鳞癌129例，其他类型癌31例。189例患者因医源性原因不能接受手术治疗，而剩余109例患者健康状况可以接受手术，但自愿放弃手术接受放疗。肿瘤照射剂量为18～75 Gy，分割照射1～22次，转换成BED来计算，中位照射剂量108 Gy(57～180 Gy)。结果显示，放疗总有效率(CR+PR)为86.0%。43例出现局部进展(14.4%)，其中BED≥100 Gy者，肿瘤局部进展占9.4%，而BED＜100Gy者，则为30.1%。ⅠA期患者的肿瘤局部进展率(11.1%)明显低于ⅠB期(21.0%)，局部淋巴结和远处血道转移率两者分别为10.1%和18.5%。可以手术组患者的3年总生存率为82%，3年肿瘤别生存率为86%。其中ⅠA期接受BED≥100 Gy照射者的3年局部无复发生存率为81%(60例)，ⅠB期患者为67%。根据NCI-CTC第2版的标准，所有298例患者中，出现3级以上放射性肺损伤者9例，占3.0%。

以上实验的结果强烈提示，对于Ⅰ期非小细胞肺癌，采用立体定向放疗技术加用呼吸门控，尽量减少正常组织的损伤，同时加用大分割剂量照射方式，使肿瘤照射的生物剂量明显提高，结果Ⅰ期非小细胞肺癌局部控制率明显提高，特别是对ⅠA期接受BED≥100Gy照射患者，其3年无局部肿瘤进展生存率高达81%，与Ⅰ期非小细胞肺癌手术治疗的疗效十分接近。放疗出现≥3级的严重肺损伤并发症的发生率为3.0%，与手术出现的严重并发症的发生率也基本接近。因此，在此前提下对Ⅰ期非小细胞肺癌以手术切除为主的治疗原则，已面临新放疗技术的挑战。

二、对ⅢA(N2)期和ⅢB期非小细胞肺癌手术效果的再思考

局部进展期非小细胞肺癌包括ⅢA(N2)期和ⅢB期，患者占临床首次确诊的70%左右，但目前的治疗原则仍存在不同的意见。由于传统放疗的肿瘤局部控制率低于20%，因此，对初次治疗前经过选择的患者和经诱导治疗后再选择的患者一般采用手术切除的方法。但是，在过去的20年中，经几个临床Ⅱ期试验和少数临床Ⅲ期试验的结果显示，外科手术的成功必须依赖对肿瘤的完全切除，特别是ⅢB期的患者。然而，在临床上即使经过适当选择的患者，其肿瘤的完全切除率也仅在40%～60%。

那么，对于N2患者，即使达到完全切除的疗效与接受联合放疗、化疗的患者比较，也未显示明显的优势。有一个北美的临床Ⅲ期随机实验，比较经病理学检查证实N2患者接受手术切除与接受联合放疗、化疗的疗效。患者首先接受EP方案化疗和胸部照射45 Gy，然而随机分成手术切除组和继续放疗至60 Gy组，以生存率作为两组比较的指标。结果显示，3年生存率两组分别为38%和33%，无统计学差异。尽管手术切除组的无疾病进展生存率较高，但由于较高的手术死亡率，因此，从总的生存率来看，没有显示手术切除的治疗方式更优于联合放疗、化疗。

从放射生物学的观点来审视，非小细胞肺癌要想获得较高的肿瘤局部控制率，必须在周围正常组织耐受的前提下提高肿瘤的照射剂量。近期的几个临床Ⅱ期试验的结果显示，对N2和ⅢB患者采用三维适形放疗或调强放疗，增加照射剂量至70 Gy，同时加用化疗已明显改善了患者的生存期，2年生存率从20%升高至40%，这个生存率已接近手术切除的疗效。

对ⅢA期N2患者进行外科手术切除的另一个有质疑的方面是经诱导治疗后的再分期，因为经术前诱导治疗仍为N2的患者接受手术切除与联合放疗、化疗相比较，并不能得到更高的生存率。北美多中心临床Ⅲ期试验(0139试验)的结果显示，对ⅢA期N2患者经化疗诱导后随机分成手术切除组或放疗组，发现只有通过诱导化疗达到降期为N0的患者的3年生存率最高，达53%，中位生存期为36.7个月。

以上资料使我们对ⅢA(N2)和ⅢB期非小细胞肺癌的治疗产生新的思考：对于不能手术切除的ⅢA期N2或ⅢB期非小细胞肺癌，联合放疗、化疗可能是目前最好的治疗方式;对于可以手术切除的N2非小细胞肺癌，诱导化疗后降期为N0的患者经手术切除后可以获得较高的生存率，而对于未能降期(病理学检查仍为N2)的患者，手术切除的意义值得商榷。因为通过优化放疗技术联合化疗使患者获得的3年生存率已接近手术切除的生存率。

(钱　浩)

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